肠道菌群与其宿主共同进化，构成了人体不可或缺的组成部分。它于出生时获得，并随宿主一同发育，在一生中保持其多样性和稳定性。肠道菌群将摄入的食物转化为多种代谢物，主要是短链脂肪酸、次级胆汁酸、维生素和胺类。胃肠道及其他远端器官是肠道细菌合成化合物的作用靶点，这些化合物充当宿主细胞与微生物组之间的连接器。对肠道菌群及其代谢物的修饰已成为众多旨在增强宿主健康和预防疾病的研究主题。它们影响多种代谢途径，并促成肥胖和胰岛素抵抗。研究表明，不同的肠道微生物特征与超重相关，影响从饮食中获取的能量和脂肪储存。肠道细菌产生的众多抗菌肽表现出强大的抗菌和抗真菌活性。肠道菌群还能产生影响血管功能和血压调节的化合物，凸显了微生物多样性在心血管健康中的重要性。此外，肠道-肺轴已被提出作为肠道菌群可能影响心血管结局的途径。这些代谢物影响遗传和表观遗传调控，以及免疫细胞的代谢活性，包括参与免疫抑制和炎症的细胞。在本研究中，我们重点关注细菌合成多种化合物的过程、它们对肠道细菌和宿主细胞的影响，以及这些物质治疗一系列疾病的潜力。
据称，胃肠道中存有超过10^14种微生物。肠道内存在化学、营养和免疫梯度，影响微生物群的密度和组成。除了转运时间短，小肠通常含有高浓度的氧气、酸和抗生素。如果下消化道具有更高的细菌浓度，则近端肠道以需氧菌为主，而该区域的大部分细菌是厌氧菌。然而，DNA分析显示，相同的细菌存在于肠道的不同部分，只是物种的相对丰度存在差异。在细菌域内，几个主要的门持续塑造着肠道生态系统，包括厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和疣微菌门。其中，厚壁菌门和拟杆菌门最为普遍，共同占肠道微生物总数的约90%，强调了它们在决定肠道微生物组组成结构和代谢功能方面的核心作用。厚壁菌门是肠道中分类最多样化的类群之一，包含超过200个属。公认的成员包括乳杆菌属、芽孢杆菌属、梭菌属、肠球菌属和瘤胃球菌属。值得注意的是，梭菌属构成了厚壁菌门的很大一部分，据报道在某些分类中占其代表的近95%。在每个门内，分类学分层通过纲、目和科级别继续进行，反映了增加的特定性。例如，在厚壁菌门内，梭菌纲和梭菌目包括瘤胃球菌科和毛螺菌科等科。这些科代表了参与复杂碳水化合物发酵、胆汁酸生物转化和调节粘膜免疫的关键功能群。此外，这些细菌对于维持肠道屏障完整性和产生介导宿主-微生物相互作用的生物活性代谢物尤其重要。
肠道菌群的组成在人一生中并非恒定不变。许多因素，包括营养、年龄、遗传、药物和出生方式，都会影响它。表1总结了影响肠道菌群数量和种类的因素。表1. 调节肠道菌群数量和种类的不同因素。因素及其影响。年龄和分娩方式。婴儿的微生物群落变异比成人更大。儿童肠道菌群在3岁时变得与成人相似。母体的微生物可传播至羊水和胎盘。顺产婴儿的肠道菌群主要以普雷沃菌属和乳杆菌属为特征，这些菌源自母亲阴道微生物组。饮食。母乳喂养婴儿的肠道菌群中以乳杆菌属和双歧杆菌属物种为主。食用高纤维或植物源性多糖饮食的个体显示出升高的普雷沃菌属水平。素食饮食与能够代谢不溶性碳水化合物的物种流行有关，如瘤胃球菌属、真杆菌属和罗斯氏菌属。饮食中富含的动物蛋白和饱和脂肪与拟杆菌属相关。抗生素。根据抗生素的类型和剂量持续时间，不同抗生素对肠道菌群有不同的影响。万古霉素治疗显著减少大多数肠道菌群，并增加变形菌门水平。它还导致拟杆菌门、瘤胃球菌属和粪杆菌属的减少。使用克拉霉素治疗幽门螺杆菌会导致放线菌门数量减少。已发现使用环丙沙星会降低肠道中瘤胃球菌属的数量。遗传与环境。同卵双胞胎，即使是分开居住多年的，也具有高度相似的微生物特征。相比之下，生活在一起且饮食相似的已婚伴侣并未显示出这种相似性。放线菌门、软壁菌门和广古菌门表现出较高的遗传力，这与在拟杆菌门中观察到的有限遗传力形成对比。成年同卵和异卵双胞胎显示出同样相似的微生物群，表明环境因素，而非遗传因素，可能是家族相似性的主要驱动因素。来自非工业化国家的成年人更可能拥有厚壁菌门，而来自西方化国家的人通常具有更高的拟杆菌门与厚壁菌门比率。体育锻炼。运动增加双歧杆菌属、乳杆菌属和阿克曼氏菌属，同时减少其他属，如变形菌门、Turicibacter和Rikenellaceae。通常，运动员比非运动员具有更高浓度的厚壁菌门和较低数量的拟杆菌门。
细菌发酵的主要产物是短链脂肪酸。它们通常由厌氧微生物在大肠中通过发酵不易消化的多糖（如抗性淀粉和膳食纤维）产生。乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐是主要副产品。由快速发酵的非消化性碳水化合物发酵合成的一种主要有机酸是乳酸。此外，还合成少量的支链脂肪酸，主要通过发酵从蛋白质中获得的支链氨基酸产生。短链脂肪酸，主要是乙酸盐和丙酸盐，也可通过氨基酸发酵产生。已知某些物种，如Akkermansia municiphilla，是重要的粘蛋白降解生物，产生丙酸盐。大多数丁酸盐的合成似乎是由一组有限的生物引起的，主要是Eubacterium hallii、Eubacterium rectale、Faecalibacterium prausnitzii和Ruminococcus bromii。肠道细菌产生维生素K、维生素B12和叶酸等维生素。远端肠道微生物群拥有许多参与合成重要维生素和氨基酸的直系同源簇。尽管双歧杆菌已被证明能够生物合成叶酸，但似乎只有某些物种或菌株能够产生叶酸。这导致了低水平生产者（如短双歧杆菌、长双歧杆菌和青春双歧杆菌）以及高水平生产者（如两歧双歧杆菌和长双歧杆菌婴儿亚种）的发现。色氨酸本身会刺激细菌酶色氨酸酶，这是肠道细菌将色氨酸转化为吲哚的主要酶。革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，包括拟杆菌属物种、梭菌属物种、大肠杆菌和普通变形杆菌，都会产生吲哚。肠道细菌产生苯丙氨酸和酪氨酸衍生物多巴胺的能力得益于酪氨酸脱羧酶使L-DOPA脱羧的能力。多巴胺可分别经羟基化和甲基化产生去甲肾上腺素和肾上腺素。肠道细菌也产生5-羟色胺、γ-氨基丁酸和去甲肾上腺素。初级胆汁酸如胆酸盐和鹅去氧胆酸盐由肝细胞产生。少数肠道菌群物种（包括厚壁菌门物种）将约5%的胆汁酸转化为次级胆汁酸。这些化学物质的主要形式是脱氧胆酸盐和石胆酸，分别通过胆酸盐和鹅去氧胆酸盐的7a-脱羟基化产生。肠道微生物代谢组的一个关键特征是其系统层面的相互依赖性，胆汁酸、短链脂肪酸、三甲胺和芳香族氨基酸衍生的代谢物在机制上相互关联。初级胆汁酸施加选择性抗菌压力，改变微生物群的组成，通常以牺牲产丁酸盐的微生物为代价。改变的组成间接影响短链脂肪酸的产生，继而影响上皮完整性和宿主对促炎剂如脂多糖和三甲胺的暴露。同时，饮食中的底物可用性在调节代谢中发挥作用，因为可发酵底物的减少抑制了糖酵解短链脂肪酸的产生并增强了蛋白水解代谢，导致尿毒症毒素如吲哚硫酸酯和对甲酚的增加。
肥胖的特征是体重过多，通常通过体重指数来量化。根据中国国家卫生健康委员会发布的全国体重标准，BMI达到28或以上表示成人肥胖。肠道微生物组产生的某些物质可能导致肥胖。这些代谢物直接影响与肥胖发生和发展相关的代谢途径，包括脂肪生成、能量储存和肥胖相关炎症。通过分子机制，主要的短链脂肪酸可以增加甘油三酯水平并促进脂肪生成。已显示短链脂肪酸激活两种脂肪生成相关蛋白：固醇调节元件结合转录因子1和碳水化合物反应元件结合蛋白。此外，短链脂肪酸可以抑制禁食诱导脂肪因子，后者抑制脂蛋白脂肪酶并导致宿主脂肪细胞储存甘油三酯。短链脂肪酸激活我们肠道中的特定受体，游离脂肪酸受体2和游离脂肪酸受体3，导致产生肽YY和胰高血糖素样肽-1等激素。这些激素改善肌肉和脂肪组织的葡萄糖吸收，增加胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，并诱导饱腹感，从而降低血糖水平和食物摄入。它还通过激活FFAR2增加脂肪细胞产生的瘦素。瘦素通过增加棕色脂肪和肌肉中的葡萄糖摄取、促进肝脏代谢和增加肝脏中的糖原合成来调节血糖水平。因此，肠道菌群失调可能损害这些调节途径，从而增加对肥胖和相关疾病的易感性。已知脂多糖会诱导和加剧肥胖，一种慢性低度炎症性疾病。肠道菌群是身体最常见的脂多糖来源。肠道微生物变化显著促成包括肥胖在内的几种疾病病理生理学的观点正获得支持。肥胖通常与增加的肠道通透性有关，这意味着肠道屏障更具“渗漏性”，允许更多脂多糖进入血液。这种通透性与增加的内脏脂肪和肝脏脂肪相关。肠道微生物在神经递质的合成和调节中起着重要作用，这些神经递质连接肠道和大脑。最重要的神经递质之一是血清素，主要在肠道中产生。身体约95%的血清素在肠道中产生，大部分在血浆中。当血清素水平升高时，大脑接收到饱腹信号，从而减少饥饿和食物摄入。某些肠道细菌也产生GABA，影响焦虑和压力反应。根据最近的研究，肠道菌群负责循环中大部分的GABA。几项研究从我们的肠道中鉴定出产生GABA的细菌，包括双歧杆菌属、乳杆菌属和拟杆菌属，以及发酵食品，包括链球菌属、明串珠菌属、乳杆菌属和魏斯氏菌属。GABA主要阻断饥饿信号，因此它与饮食习惯和压力相关的饮食密切相关。我们肠道菌群失衡可能影响血清素和GABA水平，导致食欲和食物摄入的变化，从而促成肥胖。肠道菌群可以通过影响肝脏脂肪酸氧化来促进体重增加。某些细菌降低FIAF和AMPK的活性。AMPK是能量代谢的重要调节因子，当其被抑制时，会导致脂肪过度积累。细菌抑制循环中的脂蛋白脂肪酶抑制剂FIAF，从而减少脂肪分解。摄入高脂肪和高碳水化合物饮食会导致肝脏和骨骼肌抑制AMPK和FIAF，从而导致体重增加。尽管将肠道菌群与肥胖联系起来的数据越来越多，但一些争论仍未解决。一个主要的争议是，改变的肠道菌群是肥胖的致病因素还是结果。在动物模型中，升高的厚壁菌门与拟杆菌门比率通常与肥胖相关；然而，人类研究显示与该比率的相关性有限。尽管许多研究将肥胖与特定类群的减少联系起来，如双歧杆菌属和阿克曼氏菌属，但不同人群之间没有一致的微生物模式。短链脂肪酸在肥胖中的作用仍然存在争议，因为证据表明丁酸盐和丙酸盐主要具有保护作用，例如增加胰岛素敏感性和刺激饱腹激素。然而，乙酸盐主要是致肥胖的，促进脂肪生成和胆固醇合成。这种矛盾的功能引发了关于短链脂肪酸总体上能否预防或导致肥胖发作的争议。
微生物生长抑制可以通过菌群直接产生抑制性化合物或通过竞争可用资源来实现。竞争性抑制发生在生物体竞争营养、氧气和环境生态位时。非竞争性抑制包括分泌抑制性代谢物、肽、细胞因子和调节宿主免疫。短链脂肪酸对宿主身体显示出抗菌作用。表2比较了短链脂肪酸的不同抗菌作用。表2. 短链脂肪酸的抗菌特性。短链脂肪酸：丁酸盐；肠道细菌：Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus bromii, Eubacterium rectale, Eubacterium halli, R. bromii；针对活性：鲍曼不动杆菌、大肠杆菌和葡萄球菌属。丙酸盐；肠道细菌：拟杆菌门、厚壁菌门、毛螺菌科；针对活性：金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、沙门氏菌血清型。乙酸盐；肠道细菌：拟杆菌属、Akkermansia muciniphila、双歧杆菌属；针对活性：福氏志贺氏菌、大肠杆菌。抗菌肽作为第一道防线产生，微生物产生它们以保护其环境生态位。抗菌肽的长度通常在10到50个氨基酸之间。抗菌肽根除细菌的能力取决于它如何与细菌的膜和细胞壁相互作用。然而，肠道菌群产生的肽可分为两类：核糖体合成的肽，也称为细菌素，和非核糖体肽。许多具有抗菌活性的细菌素列于表3。表3. 细菌素的分类及其活性。第1类：羊毛硫抗生素；针对活性：从人类肠道中鉴定出Nisin O和Ruminococcus A，对艰难梭菌、产气荚膜梭菌、乳酸乳球菌、拟杆菌属和梭菌属有活性。微小菌素；针对活性：在人类肠道中检测到的Microcin L、Microcin M和Microcin V细菌素对大肠杆菌、宋内志贺氏菌、沙门氏菌和铜绿假单胞菌有活性。套索肽；针对活性：从人类肠道中鉴定出的Microcin J25对大肠杆菌、沙门氏菌属和福氏志贺氏菌有活性。含线性唑的肽；针对活性：Microcin B17已被证明对大肠杆菌、沙门氏菌和志贺氏菌有活性。第II类：IIa肽；针对活性：从人类肠道分离的Bacteriocin 43、Bacteriocin RC714细菌素对粪肠球菌、海氏肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌、格雷李斯特菌、无害李斯特菌、默里李斯特菌、副干酪乳杆菌、明串珠菌属和戊糖片球菌有活性。IIb肽；针对活性：ABP-118、Acidocin J1132细菌素对单核细胞增生李斯特菌、乳杆菌属有活性。IIc肽；针对活性：Lactacin F、Gassericin A细菌素对粪肠球菌、乳杆菌属、芽孢杆菌、乳杆菌、乳酸乳球菌、梭菌有活性。细菌素显示出多种病原体对抗方法。这些包括促炎细胞因子分泌、细胞分裂抑制、细胞周期停滞、细胞孔形成、物质泄漏引起的酶解以及细胞质内容物丢失。微小菌...微小菌素的作用机制类似于“特洛伊木马”，模仿铁-铁载体复合物等必需营养素，靶细胞利用外膜受体识别并摄取。它们也可能最初以非活性状态分泌，随后被靶细胞激活。一旦进入细胞内，微小菌素要么与酶结合，要么与内膜相互作用。Microcin J25通过抑制革兰氏阴性菌中的RNA聚合酶来发挥抗菌活性。另一种作用模式是使沙门氏菌和其他一些大肠杆菌物种的细胞膜去极化。IIa类细菌素具有两个独特的半胱氨酸，形成两个二硫键，这是抗菌活性所必需的。Gassericin A是一种IIc类肽，其作用是通过使细胞膜对小离子和分子通透化，并抑制核酸、蛋白质和细胞壁的合成。图2说明了短链脂肪酸和细菌素对抗病原微生物的主要机制。与使用后生元疗法相关的争议包括破坏生态平衡的风险，以及代谢物补充疗法缺乏长期安全性数据。后生元疗法的监管途径也尚不明确。
现已证实，肠道菌群失调与肥胖和糖尿病相关，而肥胖和糖尿病是心血管疾病的主要风险因素。研究表明，短链脂肪酸调节全身血压。尽管短链脂肪酸发挥抗炎作用，但过量可能会吸引额外的免疫细胞，并诱导泡沫细胞形成，积累在动脉壁内。这将导致动脉粥样硬化、动脉狭窄、高血压、动脉阻塞和心肌梗死。此外，与健康人相比，动脉粥样硬化患者体内的柯林斯菌属数量高于罗斯氏菌属和真杆菌属，并且变形菌门和厚壁菌门的正常比例发生改变。近期研究表明，对动脉粥样硬化斑块的测序揭示了细菌DNA，这些DNA可能来自肠道细菌；进一步的研究可能会揭示更多信息。三甲胺由肠道微生物组从摄入的含有胆碱、磷脂酰胆碱、甜菜碱、肉碱和卵磷脂的食物中合成。在心力衰竭患者中发现了高水平的TMA。TMA在肝脏中被FMO氧化，转化为TMAO。普雷沃菌属肠型负责高水平的TMAO合成。当饮食中TMAO前体的摄入量较低时，心血管疾病风险降低。TMAO诱导巨噬细胞活化，促进动脉粥样硬化性心血管疾病，并增加正向胆固醇转运，从而减少反向胆固醇转运。血液中TMAO水平升高表明血小板活化（高反应性）释放钙离子，从而启动促血栓形成状态。此外，单核细胞分化为巨噬细胞，由于TMAO活性，形成泡沫细胞，在动脉中积累胆固醇。一小部分胆汁酸用于脂肪相关物质的乳化吸收。肠道中的微生物组修饰了大量逃逸到肠道中的胆汁酸。由于胆汁酸与胰岛素抵抗有关，其血浆水平的变化可能促成2型糖尿病的发展。法尼醇X受体与胆汁酸相互作用，调节炎症和胆固醇代谢；FXR信号失调可能促成心血管疾病。此外，次级胆汁酸水平升高可通过与肝脏X受体相互作用，促进心血管疾病的发展。因此，通过胆汁酸相互作用，心脏代谢表型和疾病易感性可能会增加。然而，一个重要争议是TMAO是心血管疾病的驱动因素还是仅仅是一个标志物。还有一个明显的悖论是，鱼类摄入会增加TMAO并降低心血管风险。
通过改变免疫、代谢和激素平衡，肠道菌群失调可能导致肺部疾病病理生理学。呼吸系统中的气道阻塞通常与炎症分子的募集有关。痰液中短链脂肪酸的存在证实了肺和肠道之间的联系。在过敏性气道炎症的小鼠中，丙酸盐促进树突状细胞祖细胞和巨噬细胞的产生。肺部被植入了具有高吞噬能力但无法诱导Th2介导的过敏性气道炎症的树突状细胞，这一过程依赖于GPR41。研究表明，结核病患者其肠道菌群存在微生物失衡，参与短链脂肪酸合成的比例减少，表明肠道菌群生态平衡对于结核病病理生理学至关重要。此外，结核病患者中产短链脂肪酸的细菌显著减少，导致短链脂肪酸相关途径的丧失，从而诱发炎症和全身性肺部免疫系统损伤。根据特定数据，肠道菌群产生胆汁酸，可能触发Th2型炎症，并促进哮喘的发展。肠道-肺轴是一个有前景但了解甚少的领域。一个主要的争议是缺乏因果性人体研究，因为目前大多数理解基于动物模型。益生菌在哮喘中的研究显示出不一致的结果。由于哮喘、慢性阻塞性肺病和结核病中的大多数证据是关联性而非机制性的，因此转化研究结果有限。此外，有观点认为微生物群衍生的胆汁酸通过FXR和TGR5信号影响气道炎症，尽管仍缺乏人体验证。肠道菌群失调是肺部病理学的根本原因，还是全身性炎症和抗生素暴露的后续结果，仍然存在争议。
2型糖尿病的风险与异常的丙酸盐产生或吸收有关。因此，丁酸盐可以增加粪便中丙酸盐的产生和餐后胰岛素释放，从而增加2型糖尿病的风险。还已证明，给人类服用产生短链脂肪酸的物质，如菊粉-丙酸酯，可显著提高餐后GLP-1和PYY水平，同时减少热量摄入和脂肪量。此外，口服乙酸盐灌胃可改善葡萄糖耐量并减少体重增加。乙酸盐和丙酸盐都通过中枢机制减少饥饿感。通过恢复正常的血浆葡萄糖水平，短链脂肪酸也对葡萄糖代谢产生积极影响。短链脂肪酸激活G蛋白偶联受体，而GPR41存在于肠道中，GPR43仅由上皮细胞表达。当配体与GPR41结合时，胰高血糖素样肽-1可能被释放，增加胰岛素敏感性。根据腔内的营养物和肠道微生物种群，GPR43会增加GLP-1的产生。此外，在人和动物模型中，短链脂肪酸与升高的GLP-1分泌有关。通过降低血浆葡萄糖水平、维持胰腺β细胞功能和增强胰岛素分泌及抵抗，肠促胰岛素激素GLP-1有助于葡萄糖稳态。然而，似乎乙酸盐和丙酸盐在刺激GLP-1分泌方面比丁酸盐更有效。然而，用丁酸盐处理的人L细胞系NCI-H716细胞显示出参与GLP-1合成和释放的基因表达增加。益生菌VSL#3补充剂也显示出积极作用，包括减少食物摄入、防止胰岛素抵抗和体重增加，以及与升高的丁酸盐水平相关的GLP-1产生增加。此外，还发现口服葡萄糖耐量试验后胰岛素反应的改善与宿主遗传学引起的丁酸盐水平升高有关。在一些代谢性疾病，如2型糖尿病中，细胞无法对胰岛素的正常作用做出反应，导致胰岛素抵抗。当GLP-1与其在胰腺β细胞上的受体结合时，它还可以提高cAMP水平，并激活cAMP调节的鸟嘌呤核苷酸交换蛋白或蛋白激酶A。这最终触发胰岛素合成和钙离子信号传导。肠道微生物组与代谢疾病领域最具争议的问题之一是，改变的短链脂肪酸是导致胰岛素抵抗的原因，还是代谢功能障碍的结果。例如，在某些群体中，高水平的粪便乙酸盐和丙酸盐与胰岛素抵抗有关。此外，益生菌和益生元研究的临床结果存在变异性，这关系到其可重复性和个体间差异。GPR41和GPR43激活影响葡萄糖稳态和GLP-1释放，但反应因宿主的代谢状态和营养状况而异。
人们越来越认识到，人类肠道菌群在一般健康和疾病（包括胃肠道恶性肿瘤和结直肠癌的发展）中起着关键作用。菌群失调可能源于多种影响，包括遗传易感性、潜在健康状况、生活方式习惯、饮食模式、外源性物质暴露和卫生相关因素。当肠道屏障受损并变得更多孔时，危险的细菌产物和毒素可能进入血液。肠道菌群通过广泛的代谢将肝脏产生的初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。虽然一些次级胆汁酸，如熊去氧胆酸，发挥保护作用，但其他胆汁酸，如脱氧胆酸，则有不利的一面。DCA表现出遗传毒性效应，可能通过产生DNA加合物导致宿主细胞DNA损伤。DCA的这种诱变活性被认为有助于结肠癌的发生。膳食硝酸盐和亚硝酸盐可被特定肠道细菌转化为致癌的N-亚硝基化合物。数十年的研究已经确立了N-亚硝胺与胃肠道癌症和结直肠癌风险增加之间的密切关联。肠道内的硫酸盐还原菌可以产生H₂S，一种具有促炎特性的气态分子。长期接触H₂S与结肠上皮细胞损伤有关，并可能增加结直肠癌风险。某些肠道细菌在特定食物和酒精发酵过程中产生的醛类物质，作为人类致癌物声名狼藉。这些微生物代谢物的存在本身并不能保证癌症的发生。脂多糖可以通过渗漏的肠道移位，并在肝脏内触发炎症级联反应，可能促进肝细胞癌的发展。已确定某些细菌菌株是胰腺癌的危险因素，并可能参与慢性炎症。肠道细菌对半胱氨酸代谢的调节可能影响胰腺癌细胞。近期研究表明，肠道细菌可能影响半胱氨酸代谢，从而可能影响胰腺癌细胞。最近的进展揭示了一个令人着迷的二元性：肠道微生物组也拥有强大的肿瘤抑制特性。已知产生短链脂肪酸的微生物具有显著的抗肿瘤作用。它们通过触发癌细胞凋亡、通过增强T细胞活性来加强抗肿瘤免疫反应，以及减少炎症（肿瘤生长的一个公认因素）来实现这一点。例如，双歧杆菌和乳杆菌，公认的益生菌，是强大的短链脂肪酸生产者，并已在多种癌症中显示出抗肿瘤作用。Faecalibacterium prausnitzii是多产的丁酸盐生产者，丁酸盐是一种具有记载抗肿瘤特性的强大短链脂肪酸。有益的肠道细菌与潜在有害细菌竞争营养和空间。这种竞争有效地限制了可能导致癌变的致病物种的过度生长。某些肠道细菌可以将胆汁酸代谢为危害较小的形式。这种生物转化过程减少了特定次级胆汁酸的遗传毒性效应，这些胆汁酸可以损伤DNA并促进癌症发生。几项研究关注微生物代谢物作为癌症风险和治疗的生物标志物，特别是在免疫疗法中。调节产丁酸盐的微生物和胆汁酸代谢是有前景的方法，但“丁酸盐悖论”（即根据具体情况，丁酸盐既可抑制也可促进肿瘤）仍然是一个有争议的问题。此外，结直肠癌以外的研究有限，关于免疫功能低下患者的安全性问题是对微生物组操作的担忧。
人体免疫系统受到肠道菌群的显著影响。通过直接影响免疫细胞和免疫调节剂，短链脂肪酸维持稳态。它们控制中性粒细胞、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、T细胞和树突状细胞的分化、募集和激活。在这些细胞中激活FFAR2也会影响中性粒细胞趋化性。短链脂肪酸阻止单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的成熟。T细胞的发育和增殖受短链脂肪酸影响，进而可改变适应性免疫反应。丁酸盐暴露导致树突状细胞表达免疫抑制酶，如乙醛脱氢酶1A2和吲哚胺2,3-双加氧酶1。短链脂肪酸直接增加T辅助1细胞和T辅助17细胞的产生。通过将短链脂肪酸整合到细胞代谢中（通过乙酸盐转化为乙酰辅酶A），mTOR活性增强，促进T细胞分化为TH1、TH17和IL-10+ T细胞。短链脂肪酸在T细胞中抑制HDAC会增加mTOR活性，导致T辅助细胞分化。色氨酸是一种必需氨基酸，主要从膳食蛋白质中获得。结肠中的细菌可以将色氨酸代谢为多种化合物，包括吲哚、吲哚-3-丙酸和色胺。通过激活芳烃受体和孕烷X受体等受体，这些化合物可以对宿主生理产生全身性影响，并在局部影响肠道免疫反应。吲哚由包括大肠杆菌和拟杆菌属在内的多种细菌物种通过酶色氨酸酶产生。它作为一种信号分子，调节细菌行为，如运动性和生物膜形成。此外，它通过激活PXR增强上皮紧密连接来改善肠道健康，减少炎症，并促进抗炎细胞因子（如IL-10）的产生。抗炎细胞因子在宿主的免疫系统中起着至关重要的作用。吲哚丙酸、吲哚丙烯酰甘氨酸、吲哚丙烯酸、吲哚-3-乙酸和吲哚-3-醛是吲哚酸衍生物的例子。为了产生IL-22（对维持肠道稳态和防御感染至关重要），IAld激活AhR。诸如乳杆菌和梭菌属等细菌将IAA脱羧产生粪臭素，这对肠杆菌具有抗菌作用，并影响其生长和繁殖。粪臭素在高浓度下可能有害，并与肠道损伤和炎症有关。胆碱、甜菜碱、磷脂酰胆碱和左旋肉碱均由肠道细菌代谢产生三甲胺。肝脏中的黄素单加氧酶-3迅速氧化这种代谢物，产生氧化三甲胺。TMA由多种肠道细菌产生，如脱硫弧菌属和不动杆菌属。在人脐静脉内皮细胞中，TMAO激活ROS-TXNIP-NLRP3炎症小体，导致炎症和内皮功能障碍。通过MAPK和NF-κB信号通路，TMAO还增加环氧合酶-2、IL-6和E-选择素等标志物，并促进炎症细胞因子（包括IL-1β和IL-18）的产生。胆汁酸激活多种细胞受体，包括细胞表面受体TGR5，它影响免疫反应、炎症和代谢过程。这些胆汁酸激活的核激素受体包括法尼醇X受体、孕烷X受体、组成型雄烷受体和维生素D受体。来自支链氨基酸的亮氨酸已被证明在暴露于脂多糖时可抑制巨噬细胞细胞因子的产生。这表明支链氨基酸具有重要的抗炎功能，可以帮助调节免疫反应并减轻炎症。多胺是必需的多阳离子化合物，多胺的代谢对于控制免疫也至关重要。通过抑制鸟氨酸脱羧酶和促炎细胞因子的合成，亚精胺可以减少促炎性M1巨噬细胞表型，同时不影响抗炎细胞因子如TGFβ和IL-10。此外，动物双歧杆菌乳亚种LKM512和精氨酸一起可以提高结肠和循环中的多胺水平，这与结肠TNF和IL-6的减少相关。此外，多胺影响粘膜和全身适应性免疫，并影响CD4+ T辅助细胞分化。然而，免疫调节的争议性效应（可能损害宿主防御）以及效应的可变性是主要挑战。关于该主题的大多数信息都是临床前研究。
肠道菌群影响关键神经递质的产生，包括γ-氨基丁酸、多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和组胺。菌群失调的标志是肠杆菌科（特别是埃希氏菌属、志贺氏菌属、变形杆菌属和克雷伯氏菌属）显著增加，同时肠毒素水平升高。此外，自主神经系统的交感神经分支调节肠道稳态和免疫。相反，中枢神经系统和肠道菌群可能通过肠道调节或通过内毒素和代谢物从腔隙进入循环直接相互作用。肠道微生物可以通过免疫途径影响中枢神经系统，包括1型干扰素、炎症小体和核因子κB。这表明它们可能在许多神经系统疾病的发生中发挥作用。丁酸盐可降低脑缺血再灌注期间大脑中的IL-6、TNF-α和IL-1β水平，并调节小胶质细胞的发育。丁酸盐对神经精神疾病有多种影响，例如抑制NF-κB p65磷酸化和阻断组蛋白去乙酰化酶。它还抑制β-淀粉样蛋白1-40的寡聚化。这表明丁酸盐可以通过抑制NF-κB信号传导来减轻阿尔茨海默病的神经炎症。丁酸盐通过GPCR信号触发肠上皮细胞的生理反应，影响帕金森病中的肠道梗阻。这种分子刺激肠道产生的激素，如肽YY和胰高血糖素样肽-1。在帕金森病模型中，丁酸钠（一种HDAC抑制剂）可保护多巴胺能神经元并阻止运动障碍。它提高结肠中的GLP-1水平，并刺激大脑中的GLP-1受体，从而改善神经行为功能。丁酸调节基因表达，影响氧化应激、脂质代谢、神经递质网络、神经元粘附分子、炎症和线粒体活性。在脑缺血性卒中中，渗漏的肠道屏障有助于血脑屏障的破坏。因此，丁酸在脑缺血性卒中中有效降低和修复肠道渗漏。在脑室内注射Aβ 25-35的阿尔茨海默病模型中，乙酸盐缓解了心理社会和记忆问题。此外，它减轻了阿尔茨海默病动物模型中的认知障碍，并降低了神经炎症。此外，它阻止了由Aβ激活的BV2细胞产生IL-1β和小胶质细胞的活化。乙酸减弱了缺血性中风的初始阶段。丙酸盐在发育过程中破坏大脑模式，导致神经结构异常、胶质细胞过度增殖和炎症。它还可能引起与自闭症谱系障碍相关的行为症状。丙酸盐在鱼藤酮治疗后可以大大增加TH阳性的多巴胺能细胞数量。丙酸激活调节α-突触核蛋白表达的转录途径。在神经发育疾病模型中，它减少胶质增生和神经炎症，同时引起行为改变，如多动和社交行为障碍。在自闭症谱系障碍患者中，丙酸可能导致氧化应激标志物增加、社交互动受损、多动、旋转、退行、癫痫发作重复动作、癫痫发作、先天性的神经炎症反射等。
尽管需要进行纵向人类研究来确定因果关系，但未来的研究应转向通过饮食和生活方式干预、益生菌补充剂或粪便微生物群移植来调节肠道菌群。基于个体微生物、代谢和基因组背景以及环境影响的个性化治疗，有潜力提高治疗干预的有效性。生命早期的干预可能对预防肥胖至关重要。此外，正在开展研究，以开发使用基于代谢物的化合物（如胆汁酸调节或短链脂肪酸）来预防病原体定植的抗生素替代品。另一个正在探索的方面是预防抗生素相关的菌群失调。人们对基于精准的干预措施越来越感兴趣，例如后生元（纯化的微生物代谢物）、靶向微生物群的药物，以及用于血糖控制的胆汁酸受体调节。尽管来自瘦供体的粪便微生物群移植已显示出胰岛素敏感性的暂时性增加，但还需要更多的长期安全性测试。直接靶向微生物代谢物，如FXR调节剂或合成短链脂肪酸类似物，可能提供更可控的代谢优势。此外，需要进行纵向队列研究来充分阐明疾病因果关系以及某些疾病发病预测因子（如代谢物特征）预测疾病发作的能力。为了发现可预测哮喘和慢性肺病的微生物组特征，需要从儿童早期开始进行纵向人群队列研究。要证明肠道-肺轴的因果关系，必须整合宏基因组学、代谢组学和免疫学分析。与传统的益生菌相比，使用特定产短链脂肪酸菌株或后生元疗法进行精准微生物组修饰可能会产生更可靠的结果。靶向芳烃受体通路的免疫疗法似乎很有前景。在中枢神经系统活动方面，未来的研究方向包括精神生物学的开发、利用微生物群作为神经退行性疾病的生物标志物，以及针对神经发育的生命早期干预。然而，由于临床领域中缺乏对强有力的动物证据的一致重复，人类的因果关系仍然是一个争论的话题。安慰剂反应和操纵中枢神经系统微生物组的伦理问题也是问题。
肠道菌群合成的化合物在多种生理和病理过程中发挥着关键作用，影响着肥胖、心血管疾病、糖尿病、中枢神经系统活动、呼吸问题、癌症和免疫系统调节等疾病。短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚衍生物、三甲胺相关代谢物、多胺和神经活性化合物通过受体介导的信号传导、表观遗传调节和免疫代谢重编程，有助于代谢和免疫稳态。尽管取得了实质性进展，但几个基本问题仍未解决。一个主要的机制空白涉及微生物代谢物的精确转运和分布途径。尽管短链脂肪酸、胆汁酸和吲哚衍生物在全身被检测到，但控制它们穿过肠上皮、肠-肺界面和血脑屏障的特定转运蛋白、内皮转胞吞作用和屏障调节过程仍不完全清楚。另一个关键挑战是在人类研究中从相关性走向因果关系。目前大多数证据依赖于关联性的微生物组-代谢物特征。未来的临床研究应纳入以代谢物为靶点的随机对照试验、用于绘制代谢通量的稳定同位素示踪、纵向多组学整合，以及基于基线微生物和代谢表型的分层队列设计。益生菌和后生元之间的治疗比较也值得更深入的研究。虽然益生菌旨在重塑微生物群落，但后生元（纯化的或确定的微生物代谢物）可能在剂量精度、药代动力学可预测性、免疫功能低下个体的安全性以及监管标准化方面具有优势。理解治疗益处是来自活的微生物生态还是来自特定的生物活性分子，对于下一代基于微生物组的疗法至关重要。解决这些机制和转化空白将需要整合微生物学、代谢组学、免疫学、系统生物学和临床科学的方法。转向以机制驱动、以代谢物为重点的研究框架，对于将微生物组科学从关联性观察转变为精准治疗至关重要。
本研究未从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何特定资助。
作者贡献声明：Md. Monirul Islam：形式分析、调查、撰写初稿。Mohammad Sakib Hasan：可视化、撰写初稿。Md. Abdur Rahman Ripon：验证。Afra Islam Refa：可视化、撰写初稿。Mahbuba Afrin Sworna：可视化、撰写初稿。MD Tayef Hossain：可视化、撰写初稿。Mareya Ferdush Shuha：可视化、撰写初稿。Md. Min hajul Islam：资源、撰写初稿、撰写审阅与编辑。Shabikun Nahar：资源、撰写初稿、撰写审阅与编辑。Sumaiya Nasir Opsora：资源、撰写初稿、撰写审阅与编辑。Mohammad Salim Hossain：概念化、调查、方法、监督。
利益冲突声明：作者声明无利益冲突。
© 2026 作者。Elsevier Inc. 出版。
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