2型糖尿病可能在诊断前很久就在肠道中留下线索。在一项大型瑞典研究中，后来患上这种疾病的人在多年前就表现出特定的细菌变化模式，其中一项意外发现可能会改变医生对风险的认知。
该研究追踪了4,685名瑞典成年人，他们的粪便样本通过全基因组鸟枪测序技术进行分析，这是一种详细绘制肠道微生物组的方法。在平均5.3年的随访期间，其中383人发展为2型糖尿病。
这给了研究人员一个机会，提出一个较短的横断面研究通常无法回答的难题：微生物变化是在糖尿病发生后出现，还是在之前就已存在？
他们的答案并不简单，但非常引人注目。即使研究人员在敏感性分析中考虑了包括饮食、生活方式和基线空腹血糖在内的一系列其他因素，肠道中的几种细菌种类和代谢功能仍与未来的糖尿病风险相关。
[图片说明：旨在识别与未来T2D风险相关的分类和功能特征的研究图解摘要。（来源：Cell Reports Medicine）]
疾病出现前的肠道信号
该研究由查尔默斯理工大学的研究人员领导，是欧盟HealthFerm项目的一部分，利用了瑞典医学人口生命历程和环境研究基础设施（SIMPLER）。参与者主要是70多岁的老年人，且在研究开始时均未服用2型糖尿病药物。
最清晰的物种水平信号涉及9种细菌，这些细菌在研究的主要分析中保持一致。其中6种与未来较高风险相关，而3种与较低风险相关。
与风险相关的微生物包括：Desulfovibrio piger、Alistipes communis、Akkermansia muciniphila、Ruminococcus gnavus、Alistipes finegoldii以及一个尚未命名的物种水平基因组bin。另外三种，包括Coprococcus catus、一种未分类的Erysipelotrichaceae细菌和一种未分类的Clostridia物种，则与较低风险相关。
研究还指出了肠道微生物组的功能潜力，而不仅仅是存在的微生物种类。一个参与天冬酰胺降解的代谢模块与较高风险相关。另外两个与甘露糖降解和戊糖磷酸途径的非氧化分支相关的代谢模块，则与较低风险相关。
这些模式表明，故事不仅关乎哪些微生物栖息在肠道中，还关乎它们在那里能够进行哪些化学工作。
[图片说明：与新发T2D相关的肠道微生物物种。使用完整分析集进行弹性网络特征选择后，(A) 23种选定物种与新发T2D之间的Cox回归模型风险比(HRs)。（来源：Cell Reports Medicine）]
行为出乎意料的细菌
最令人惊讶的发现之一集中在Akkermansia muciniphila上，这种细菌通常被描述为对心血管代谢健康有益。
在这项研究中，A. muciniphila水平较高与后来发展为2型糖尿病的轻微较高风险相关。在主要分析集中，风险比为1.029。在滞后时间分析中（排除了在第一年内发展为糖尿病的人），风险比为1.035。
这一结果与通常讨论这种细菌的方式相悖，但当研究团队查看纤维摄入量时，他们发现了一个重要线索。
在膳食纤维摄入量最低的四分位组中（定义为每天20.7克或更少），A. muciniphila与未来糖尿病风险的关联比在最高纤维组中更强。正式的交互作用检验未达到统计学显著性，但这种模式足够一致，引起了研究人员的注意。
更具条件性的角色
查尔默斯大学食品科学博士后研究员Gaël Toubon是该研究的作者之一，他表示这一发现表明该微生物的作用比其声誉所暗示的更具条件性。
[图片说明：来自Cox比例风险模型的限制性立方样条(RCS)曲线，显示在两个分析集中识别出的9种稳健物种的中心对数比(CLR)丰度与新发T2D的调整风险比(HRs)。（来源：Cell Reports Medicine）]
"在有利条件下，这种细菌以我们从饮食中获取的纤维为食。但当我们的纤维摄入量过低时，它反而开始分解肠道的保护性粘液层。这可能导致其他细菌接触到肠壁，引起炎症和其他与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关的代谢紊乱，"他解释道。
研究还发现，在后来发展为糖尿病且有C反应蛋白数据的参与者中，低纤维条件下的较高A. muciniphila与炎症升高的几率相关，而在高纤维条件下，这种模式则相反。
多种可能的致病途径
风险组中的其他微生物更符合先前对炎症和代谢功能障碍的担忧。
例如，Ruminococcus gnavus在先前的研究中已被与代谢紊乱相关联。在这里，它再次与未来较高的糖尿病风险相关。Desulfovibrio piger，一种硫酸盐还原菌，也指向上升的风险。论文指出，这类生物可能以与胰岛素抵抗相关的方式影响肠道屏障、炎症和激素信号传导。
Coprococcus catus则在另一端表现出色。较低水平与较高风险相关，但主要是在细菌丰度非常低时。超过这个低阈值后，额外的益处似乎趋于平稳。这一点很重要，因为C. catus与丁酸盐产生相关，而丁酸盐长期以来被视为对肠道屏障功能和血糖调节有益。
更广泛的信息是，肠道微生物组可能不像简单的"好"和"坏"细菌列表那样运作。环境、丰度和饮食似乎都起着重要作用。
[图片说明：Akkermansia muciniphila、膳食纤维摄入量与新发T2D之间的关联。（来源：Cell Reports Medicine）]
这种复杂性可能有助于解释为什么过去的微生物组研究经常产生不一致的结果。许多早期研究是横断面的，意味着它们可以显示关联但不能确定时间顺序。药物使用，特别是二甲双胍，也可能改变微生物组并模糊因果关系。通过专注于基线时未使用药物的人群，然后追踪多年后谁发展为糖尿病，本研究试图减少一些混淆。
目前可以和不能得出的结论
该研究具有明显的优势。它使用了鸟枪法宏基因组学，而不是许多早期微生物组研究中使用的较低分辨率的16S rRNA方法。它还包括了同类研究中最大的前瞻性队列之一，并使用住院、门诊和处方记录来识别新发糖尿病。
然而，这些发现还不能作为临床测试。
参与者是年长的瑞典成年人，因此尚不清楚相同的微生物模式如何适用于年轻群体或更多样化的人群。在进一步调整空腹血糖后，一些关联减弱，表明早期代谢变化和微生物变化有时可能同时发生。作者还表示，这项工作需要在其他大型队列中进行重复验证。
查尔默斯大学生命科学系教授、该研究的主要作者Rikard Landberg表示，这些发现支持当前的饮食建议，但尚不足以基于粪便样本提供个性化处方。
"我们还不能给出那种类型的饮食建议，但从一般层面来看，研究结果支持当前的建议，即食用来自水果、蔬菜、豆类和全谷物的富含纤维的食物。我们的结果强调了将肠道微生物组与其他生活方式因素一起研究的重要性，因为它们共同可能影响发展2型糖尿病的风险，"他表示。
研究的实际意义
这项工作的最直接价值不是治疗，而是早期预警。如今，2型糖尿病风险通常使用肥胖、家族史和血糖等因素进行评估。这项研究表明，基于粪便的微生物组标记物可能有一天能增加另一层评估，帮助识别目前看似健康但已向疾病发展的个体。
这种可能性仍处于初步阶段，作者对此持谨慎态度。但如果研究结果成立，肠道微生物组可能不仅仅是被动的读数。
由于它可以通过饮食和生活方式改变，它可能成为未来预防策略的一部分，旨在在症状开始前延迟或避免2型糖尿病。
研究结果在线发表在《Cell Reports Medicine》期刊上。
原始故事《肠道微生物与2型糖尿病诊断前数年的关联》发表在The Brighter Side of News上。
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