多发性硬化症（MS）是一种由功能异常的免疫反应攻击中枢神经系统（CNS）的脑和脊髓所引起的衰弱性神经疾病。是什么让我们的身体反噬自身？免疫系统未能区分“自我”与“非我”实体，导致对自身蛋白（如形成神经元保护性覆盖层的髓鞘）产生过度的自身免疫反应。
多种因素影响MS的发病和进展，包括遗传易感性、环境触发因素，以及最近关注的肠道微环境。MS患者表现出肠道微生物群的改变，而肠道微生物群和微生物代谢产物在塑造慢性自身反应性免疫反应中起关键作用。然而，在试图定义这种“肠-脑轴”时，将肠道信号传递给免疫系统以影响CNS自身免疫炎症的细胞机制仍不清楚。
一项于2026年3月27日在线发表于《Science Immunology》期刊的最新研究，揭示了肠道免疫反应作为神经炎症启动因子的关键机制。该研究由日本庆应义塾大学医学部消化内科和肝病学助理教授铃木翔平（Shohei Suzuki）博士和副教授Tomohisa Sujino博士领导。
“越来越多的证据表明，肠道微生物群影响帕金森病、阿尔茨海默病和MS等神经系统疾病。然而，将肠道微生物、肠道免疫和脑部炎症联系起来的机制仍不清楚。我们迫切希望确定肠道免疫反应如何促进神经炎症疾病，”Sujino博士在解释其研究动机时说道。
基于他们之前观察到在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，一种MS小鼠模型）中存在轻度肠道（回肠）炎症，作者着手测试MS患者中是否存在类似的炎症。通过对肠道活检进行单细胞RNA测序，该团队发现在小鼠EAE模型以及MS患者的肠道中，炎症性Th17细胞均发生积累，提示存在一种可能在人类疾病中活跃的保守的肠-脑轴。
在EAE小鼠和MS患者中，肠道上皮细胞（IEC）均上调了抗原呈递通路。特别是，回肠中的上皮细胞具有更高的主要组织相容性复合体II类（MHC II）表达，该分子将抗原呈递给CD4+ T细胞，而选择性删除IEC中的MHC II可减少致病性Th17细胞的生成和疾病严重程度。
IEC通常不向免疫细胞呈递抗原。因此，团队进行了共培养实验以测试IEC的抗原呈递功能。他们的发现表明，IEC能够以MHC II依赖的方式直接呈递抗原，以在肠道中启动CD4+ T细胞。值得注意的是，在这些实验中，IEC诱导了活化CD4+ T细胞的Th17极化。显然，肠道是致病性CD4+ T细胞免疫激活的关键部位，这些细胞随后极化为促炎性Th17细胞。
为了研究Th17细胞是否直接贡献于CNS中的自身反应性细胞池，他们使用了表达Kaede蛋白的转基因小鼠，该蛋白在暴露于紫光后会从绿色荧光转变为红色荧光。这一模型使得能够精确追踪在肠道固有层中诱导的致病性Th17细胞，这些细胞随后迁移至脊髓并驱动神经炎症。
综上所述，这项研究揭示了IEC表达的MHC II在扩增致病性Th17细胞中的关键作用，这些细胞随后在EAE期间迁移至CNS，从而为肠道免疫反应与自身免疫性神经炎症疾病之间提供了机制联系。这项里程碑式的研究表明，虽然体循环允许T细胞在免疫组织间交换，但肠黏膜区室内的上皮-免疫相互作用本质上可以塑造脑中的效应T细胞反应。
“虽然当前针对MS的疗法通常靶向B细胞，但我们的研究强调了肠道作为一个重要的治疗靶点。调节肠道微生物群或IEC的抗原呈递活性代表了治疗自身免疫性神经系统疾病的新方法，”Suzuki博士在强调其发现治疗意义时解释道。
让我们希望，对肠道黏膜免疫反应更深入的理解将有助于为像MS这样令人衰弱的神经系统疾病开发更好的疗法。
来源：庆应义塾大学全球研究学院（Keio University Global Research Institute）
期刊参考：Suzuki, S., et al. (2026). Intestinal epithelial MHC class II induces encephalitogenic CD4 T cells and initiates central nervous system autoimmunity. Science Immunology. DOI: 10.1126/sciimmunol.aec1627.
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