摘要
洛贝格列酮是一种口服降糖药物，作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂，具有神经保护作用。本研究在实验性脑出血（ICH）大鼠模型中评估了洛贝格列酮的治疗效果及作用机制。通过向Sprague-Dawley大鼠左侧纹状体注射0.6单位IV型胶原酶建立ICH模型，将实验动物随机分为三组：（1）对照组；（2）2mg/kg洛贝格列酮组；（3）4mg/kg洛贝格列酮组（每组n=6）。ICH后连续3天口服给药，第3天评估脑水肿程度，并在ICH后第1、3、6、13天采用改良神经功能缺损评分（mNSS）评价行为学结果。第3天通过蛋白质印迹法检测炎症因子水平，免疫组化分析炎症细胞浸润情况。4mg/kg剂量组脑水肿程度显著降低15%（对照组125.39±7.89% vs 低剂量组118.03±6.66%，P=0.001），同时显著抑制血肿周围区域的巨噬细胞和中性粒细胞浸润。该剂量组还显著下调白细胞介素-1β（IL-1β）、细胞外信号调节激酶（ERK）和环氧化酶-2（COX2）等炎症因子表达。功能学评估显示，高剂量洛贝格列酮（4mg/kg）在ICH后第3天和第13天显著改善神经功能评分。研究结果表明，作为PPARγ激动剂的洛贝格列酮通过抑制IL-1β-ERK-COX-2通路，有效调控脑水肿和脑炎症反应，在脑出血治疗中展现出潜在神经保护作用。
引言
自发性脑出血（ICH）是指血液渗入脑实质引起的脑损伤，具有高致死率和不良功能预后风险。其原发性损伤包括机械性脑组织破坏、血肿占位效应导致的颅内压升高和脑疝形成。继发性脑损伤机制涉及复杂的炎症反应，由血凝块引发的细胞毒性、兴奋毒性和炎症通路激活共同导致。尽管已有大量研究探索潜在治疗方案，但有效的药物治疗仍待明确。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）属于核激素受体超家族，不仅在葡萄糖和脂质代谢调节中发挥关键作用，也参与调控代谢和炎症过程。噻唑烷二酮类药物作为合成型PPARγ激动剂，最初开发为降糖药。已有研究表明PPARγ激动剂通过抗氧化和抗炎特性在阿尔茨海默病、帕金森病、脑炎和中风等多种神经系统疾病中发挥神经保护作用。吡格列酮通过加速血肿吸收改善神经预后的研究提示新型PPARγ激动剂洛贝格列酮可能具有潜在神经保护作用。因此，本研究旨在评估洛贝格列酮在大鼠ICH模型中的治疗效果。
实验动物与分组
实验方案经首尔国立大学医院实验动物管理与使用委员会批准（IACUC No. 21-0295-S1A0）。选用8-9周龄雄性Sprague-Dawley大鼠（体重250-330g），购自韩国Koatech公司。将实验动物随机分为三组：（1）对照组（ICH+蒸馏水）；（2）2mg/kg洛贝格列酮组；（3）4mg/kg洛贝格列酮组。
4mg/kg洛贝格列酮剂量组脑水肿减轻效果评估
高剂量洛贝格列酮（4mg/kg）治疗组脑肿胀程度显著降低（110.79±5.07%）相比对照组（125.39±7.89%）和低剂量组（2mg/kg）（118.03±6.66%）（P=0.001）。低剂量组虽有降低脑肿胀趋势，但差异未达统计学显著水平。三组间血肿总体积无显著差异（P=0.645），且各组血清葡萄糖水平变化一致。
讨论
本研究证实洛贝格列酮在大鼠ICH模型中具有神经保护作用。在ICH后72小时内的急性期给予高剂量洛贝格列酮，可显著减少脑肿胀并产生抗炎效应，同时不升高血糖水平。此外，洛贝格列酮治疗在ICH后13天内显著改善神经功能恢复。研究还发现该药物可减轻小胶质细胞/巨噬细胞等炎症细胞浸润，并抑制相关炎症通路激活，提示其通过多靶点机制发挥保护作用。
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