靶向炎症通路对抗阿尔茨海默病
这种方法影响tau病理，但不影响β淀粉样蛋白。
由Arkadi Mazin撰写
2025年6月25日
与阿尔茨海默病相关的APOE基因突变影响关键炎症通路
携带这种突变的人对阿尔茨海默病具有独特保护作用。
这种突变的效果可能可以通过临床手段实现。
科学家们发现，一种罕见的基因突变通过抑制一个核心炎症通路保护人们免受阿尔茨海默病的侵害。他们使用小分子药物重现了这些结果[1]。
打破常规的女性
在过去的40年里，科学家一直在研究哥伦比亚麦德林及其周边地区的一个庞大的扩展家庭，涉及约6000人。这个家族中的许多成员携带一种罕见的基因突变——PSEN1 E280A（又称为Paisa突变）。携带该突变的人几乎注定会患上早发性阿尔茨海默病。通常，他们在40多岁时开始出现认知障碍，50多岁发展为痴呆，并在60多岁时去世。
然而，这个家族中的一位女性Aliria Rosa Piedrahita de Villegas却是一个显著的例外。尽管她携带Paisa突变，但直到70岁出头，她的认知能力仍然保持健康，并于2020年因癌症去世，享年77岁。
Aliria去世后的脑部扫描显示，她的大脑充满了β淀粉样蛋白斑块，这是阿尔茨海默病的关键病理标志之一。然而，她几乎没有第二种标志性特征——tau蛋白形成的神经纤维缠结，尤其是在与记忆相关的脑区。
事实证明，除了有害的Paisa突变外，Aliria还携带了另一个极其罕见的_APOE3_基因突变的两份拷贝。这种变异被称为R136S或基督城突变，得名于新西兰基督城，即首次发现它的城市。
此后，研究人员发现了数十个携带一份而不是两份突变基因的人，使他们成为杂合子。在这些人中，这种突变表现出轻微的保护作用，暗示存在剂量依赖关系[2]。然而，直到现在，关于基督城突变保护机制的具体细节仍然知之甚少。来自威尔康奈尔医学院的一项新研究提供了一个有趣的答案。
多重保护效应
研究人员使用CRISPR/Cas9技术创建了一个小鼠模型，在该模型中，将天然的小鼠_APOE_基因替换为正常的人类_APOE3_基因或带有基督城突变的保护性_APOE3_基因。然后，这些小鼠与已建立的tau病变小鼠模型（P301S）杂交，以独立于淀粉样蛋白斑块的情况下研究该突变对tau病理的影响。结果显示，携带突变的小鼠在海马体中tau聚集的积累显著减少。此外，该突变还防止了突触的丢失，保留了突触素和突触后蛋白PSD95的水平。
tau病变最隐秘的症状之一是髓鞘的丧失，这会损害神经元功能。携带突变的小鼠则得到了保护，表现出了髓鞘碱性蛋白（MBP）和其他髓鞘化标记物在海马体中的上调。
从功能性来看，该突变阻止了tau引起的海马体中theta波和gamma波功率的下降。Theta波和gamma波是由大量神经元群体产生的同步电活动的节奏，它们对于大脑处理信息，尤其是记忆至关重要。Theta波和gamma波功率的下降表明大脑的回路无法有效沟通和协调。
这种回路层面的破坏是阿尔茨海默病患者认知障碍（如难以形成新记忆）的直接原因。论文指出，这些缺陷可以在神经元死亡之前很久就出现，使其成为疾病的早期指标。
“我们特别受到鼓舞的是，这种突变在脑功能层面上改善了疾病，这是以前从未显示过的，”该研究的共同第一作者Sarah Naguib博士表示。
有趣的是，研究人员并未使用通常的物理测试（例如莫里斯水迷宫）来评估认知功能。Theta波和gamma波可能是比物理表现更直接的脑活动标记，因为后者可能受到许多外部因素的影响。
炎症是关键
研究人员还在体外实验中研究了小鼠的小胶质细胞（大脑的常驻免疫细胞）和来源于诱导多能干细胞的人类小胶质细胞。在大脑中，_APOE_基因主要在小胶质细胞和星形胶质细胞中表达，而在神经元中的表达较少。
实验表明，携带R136S突变的小胶质细胞在摄取和清除tau蛋白方面更高效。这可能表明，这些突变细胞在防止细胞外tau进入神经元方面表现优异，而tau在神经元内是最危险的。
一个核心发现是，R136S突变抑制了小胶质细胞中的cGAS-STING-干扰素信号通路。该通路是炎症的核心调节器，通常由tau病理激活，并被认为是阿尔茨海默病进展和症状的主要驱动因素。
用cGAS抑制剂治疗携带正常APOE3基因的tau病变小鼠，再现了突变带来的许多益处，减少了tau扩散并防止了突触丢失。该治疗引起了小胶质细胞和兴奋性神经元中高度相关的基因表达变化。
“这是一项令人兴奋的研究，因为它表明抑制cGAS-STING通路可以使大脑对阿尔茨海默病过程更具抵抗力，即使在tau显著累积的情况下也是如此，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院Helen和Robert Appel阿尔茨海默病研究所所长李甘博士表示。“我们无法将罕见的基督城突变工程化引入人体以预防阿尔茨海默病，但靶向其调控的相同通路可能为阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病提供新的治疗策略。”
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