基因可以消失，生命依然继续。这是对巴基斯坦173,303个基因组进行大规模分析后得到的最引人注目的教训之一。该项目正在重塑研究人员对疾病、药物安全以及动物研究局限性的思考方式。研究发现，数据库中约五分之一的人至少携带一个完全丧失功能的基因。这为我们观察人类生物学在缺少长期被认为至关重要的部件时会发生什么，提供了一个罕见的窗口。
其规模本身就令人瞩目。研究人员识别出34,364名携带所谓纯合功能丧失变异的人。这些是自然发生的案例，即一个基因的两个拷贝均被破坏。在整个资源中，涉及的基因总数达到6,476个，约占人类基因组中所有蛋白编码基因的三分之一。
对于药物开发者来说，这一信息不容忽视。人类遗传学已成为成功药物的最强指导之一。然而，许多早期想法仍来自小鼠实验。这项研究一次次证明，人体并不总是遵循相同的脚本。
哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科学院医学科学教授、全球基因组学主任丹麦·萨利欣（Danish Saleheen）表示，更好的途径是研究天生就缺乏某个基因功能版本的人，然后观察他们的健康状况会发生什么变化。
这一点尤其重要，因为南亚人在全球遗传数据库中仍然严重代表性不足，尽管他们约占世界人口的四分之一。在这项新资源中，近一半已识别的编码变异在现有数据库中从未被记录。
缺失基因的更丰富图谱
巴基斯坦基因组资源是基于在全国23个城市招募的个体的全外显子组或全基因组构建而成。它比早期工作扩大了约15倍。此外，它还结合了大部分参与者的遗传数据与病史、临床测量结果和疾病信息。
其非凡的力量部分来自人口历史。许多参与者来自父母近亲结婚的家庭。这增加了孩子从父母双方继承同一破坏基因拷贝的机会。研究中，30.6%的参与者报告其父母是表亲。这种共享遗传模式有助于揭示完全基因缺失，而这些缺失在其他许多大型数据库中要罕见得多。
其回报是效率。在巴基斯坦资源中，至少一个完全功能丧失的基因出现在20%的测序参与者中。在gnomAD的非芬兰欧洲人中，每14.1人中才出现一次类似事件。而在这个巴基斯坦队列中，每四个测序参与者中就有一个。
这使得该资源在揭示人类中可被完全敲除的基因方面异常有效。在观察到的6,476个完全功能丧失的基因中，有3,323个是相对于gnomAD中非南亚个体独有的。此外，即使将所有gnomAD群体纳入，仍有2,298个是完全独有的。
小鼠生物学失效之处
一些最重要的发现涉及已与药物开发相关的基因。一个例子是RXFP1，该基因在心力衰竭等领域引起了兴趣。在小鼠中，RXFP1及其配体松弛素与生殖、纤维化和心血管问题相关。这种生物学背景推动了针对RXFP1靶点的药物临床试验，但那些试验未能达到主要终点。
巴基斯坦数据提供了一个原因。研究人员识别了多名RXFP1功能完全丧失的人，发现他们没有一致的心血管、肾脏或生殖问题模式。这一结果表明，人类RXFP1生物学与啮齿动物生物学存在重要差异。这有助于解释为何基于小鼠发现的药物未能很好转化。
CIDEB的相反方向
同一个数据库也对CIDEB指出了相反方向，该基因在肝脏疾病中越来越受关注。14名CIDEB功能完全丧失的人没有肝病史。在负担分析中，CIDEB的丧失与较低的丙氨酸氨基转移酶、较低的天冬氨酸氨基转移酶以及较低的非酒精性脂肪肝病发生率相关。这些发现支持了阻断CIDEB可能具有保护作用的观点。此外，长期来看可能是安全的。
另一个警示信号出现在LRRK2上，这是帕金森病的一个主要靶点。抑制LRRK2的药物已在开发中，因此长期安全性至关重要。在巴基斯坦资源中，几名LRRK2功能完全丧失的人出现了肾脏问题，包括估算肾小球滤过率降低和慢性肾病。样本量很小，作者谨慎避免过度解读。即便如此，这一信号与啮齿动物和临床前研究中已经观察到的肾脏不良结果一致。他们的结论直接：在长期抑制LRRK2时应监测肾功能。
研究人类基因功能的实验室
该资源的价值不仅在于规模大，还在于研究人员可以召回受试者进行后续研究，并检查携带零个、一个或两个相同基因破坏拷贝的亲属。这使得可以比较往往共享饮食、环境和生活条件的家庭成员。因此，科学家能够更清晰地了解基因型实际上在做什么。
这种方法有助于澄清感觉基因TRPM8，该基因由寒冷激活。在基因型召回测试中，携带TRPM8功能丧失变异的人表现出延迟的冷诱发疼痛和对冷相关疼痛有更高的耐受性。研究指出，全基因组关联研究已将TRPM8与偏头痛风险联系起来。这些发现表明，完全丧失该基因是可耐受的，支持了抑制它以治疗偏头痛可能是安全的观点。
该研究还重新审视了长期被视为生物学必需的基因。PRDM9是敲除小鼠生育所必需的，但研究人员发现了三名女性和一名男性完全丧失PRDM9功能却生了孩子。这是一个尖锐的提醒：即使在模式生物中备受赞誉的发现，也可能无法完美地推广到人类。
更广泛地说，研究团队发现，在与核心细胞工作相关的通路中，完全基因缺失的强烈贫乏，例如蛋白质分泌、氧化磷酸化、未折叠蛋白反应、DNA修复以及TGFβ等发育信号通路。换句话说，有些基因在人类中确实似乎是必需的。然而，许多其他基因比预期的更灵活。
这一点很重要，因为大约三分之二的人类基因仍然未被充分了解，即使在人类基因组计划完成数十年后。像这样的研究可以通过展示当这些基因被自然关闭时会发生什么，开始为其赋予功能。
研究的实际意义
这项研究为药物制造商提供了一种更人性化的方法，来测试一个靶点是有前景的、危险的，还是两者兼有。它表明，某些疗法可能过于自信地基于小鼠生物学而推进，而另一些疗法则值得更多关注，因为人们已经安全地生活而无需相关基因。
它也为将基因组研究扩展到以欧洲为主的数据库之外提供了有力论据。通过大规模取样历史代表性不足的人群，巴基斯坦基因组资源发现了变异、疾病线索和药物相关生物学，这些在其他地方很容易被遗漏。
对于医学而言，这可能意味着更少的高价失败、更早的副作用警告，以及关于哪些靶点值得追查的更可靠证据。对于遗传学而言，它开辟了一条通往回答该领域最古老未解问题之一的道路：所有这些人类基因到底是做什么的。
研究结果已在线发表于《自然》杂志。原文故事“巴基斯坦基因组研究发现3.4万个‘人类基因敲除’，可能变革医学”发表于《新闻的亮点》网站。
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