杰出教授
研究副主任
GBSF大楼5513室
戴维斯校区
530-754-7225
ajbaumler@health.ucdavis.edu
研究兴趣
肠道病原体、宿主及其肠道微生物群
胃肠炎期间的宿主反应。我的实验室长期以来一直致力于开发新模型和方法，以解决胃肠炎发病机制的关键问题。1996年我开始担任教职时，该领域的所有主要实验室都使用伤寒热小鼠模型研究沙门氏菌的发病机制。然而，肠炎沙门氏菌在人类中引起的胃肠炎尚未在分子水平上得到研究。为了填补这一关键的知识空白，我们率先使用了犊牛胃肠炎模型。通过这种创新方法，我们确定了肠炎沙门氏菌的两个III型分泌系统(T3SSs)是胃肠炎所需的主要毒力因子。将实验室迁至加州大学戴维斯分校后，我们与Dandekar实验室合作建立了恒河猴模型，表明在肠炎沙门氏菌引起的胃肠炎期间，T辅助细胞17(TH17)反应会被猴免疫缺陷病毒(SIV)感染所抑制。进一步研究由TH17细胞因子白细胞介素(IL)-22诱导的宿主反应，确定了脂ocalin-2是一种抗菌蛋白，它使脂ocalin-2抗性机制(即沙门菌素的生物合成和摄取)处于选择压力下。在与Bevins实验室合作使用转基因小鼠模型的研究中，我们确定了人α-防御素(HD)6，一种肠潘氏细胞的主要产物，是一种抗菌肽，它通过将细菌困在纳米网中来抑制肠炎沙门氏菌的侵入。最后，我们使用小鼠结肠炎模型确定了许多在肠炎沙门氏菌感染期间被激活的先天免疫通路。这类工作的最新例子是发现T3SS效应蛋白SopE通过激活NOD1信号通路触发炎症。
伤寒热发病机制。由于缺乏适合严格人类适应的肠沙门氏菌伤寒血清型(S. Typhi)的动物模型，伤寒热的发病机制尚未完全了解。肠炎沙门氏菌感染小鼠通常用于模拟人类中S. Typhi感染的发病机制(小鼠伤寒模型)。然而，这种方法的局限性在于肠炎沙门氏菌不会在人类中引起伤寒热，而是引起局部胃肠炎。因此，使伤寒热与人类胃肠炎区分开来的S. Typhi特异性毒力机制仍未得到充分研究。为了弥补这一知识空白，我们研究了S. Typhi特异性毒力基因。这项研究确定了编码毒力相关(Vi)荚膜多糖的viaB位点，是S. Typhi特异性的DNA区域，使病原体能够逃避先天免疫。我们发现viaB位点通过两种不同的机制介导先天免疫逃避；一种需要Vi荚膜多糖的表达，另一种则依赖于TviA介导的毒力基因调控变化。由viaB介导的先天免疫反应逃避导致的宿主反应急剧减弱，阐明了S. Typhi如何从肠粘膜扩散到血液中，并有助于解释为什么在伤寒热期间通常没有急性胃肠炎症状。
沙门氏菌、宿主及其微生物群之间的相互作用。我们是最早阐明感染期间肠道相关微生物群落组成变化机制的团队之一。这个项目源于我们对胃肠炎发病机制的兴趣。胃肠炎期间的炎症反应伴随着管腔环境的变化，这使肠炎沙门氏菌与常驻微生物群之间的竞争平衡向有利于病原体的方向倾斜。哪些机制负责这些微生物群组成的变化这一问题是一个具有高影响力的话题，引起了我们的关注。与Roth实验室合作进行的研究表明，炎症提供了一种呼吸电子受体——四硫磺酸盐，它促进了肠炎沙门氏菌在肠道中的生长。虽然自1923年以来，四硫磺酸盐已在临床实验室中经验性地用于在含有竞争性微生物的样本中富集沙门氏菌血清型，但我们的工作表明这种功能是定义沙门氏菌属的"商业计划"的一部分。我们进一步证明，四硫磺酸盐呼吸使肠炎沙门氏菌能够利用宿主提供的丰富简单底物——乙醇胺。随后，我们发现能量趋向性使肠炎沙门氏菌能够寻找含有宿主衍生电子受体的有利空间生态位，并且宿主炎症反应消耗了产丁酸的梭菌，这反过来又提高了上皮氧合，从而推动了好氧管腔病原体扩增，确保了传播。
肠道相关微生物群落的变化。最近，我们开始对降低对肠杆菌科定植抵抗力的机制产生兴趣。人类大肠是复杂微生物群落的宿主，主要由属于拟杆菌门和厚壁菌门的专性厌氧细菌组成。抗生素治疗或肠道炎症条件下可能导致微生物失衡(菌群失调)，其特征是专性厌氧细菌的代表显著减少，兼性厌氧细菌(如肠杆菌科)的相对丰度增加。我们能够证明，抗生素治疗和炎症宿主反应通过糖氧化和产生呼吸电子受体选择性地增强共生肠杆菌科的生长。这些发现对于理解导致菌群失调的机制具有广泛意义。
研究生组隶属关系
- 微生物学
- 免疫学
- 比较病理学
- 生物化学、分子、细胞和发育生物学
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