在MIROCALS试验中，吉尔伯特·本西蒙及其同事¹表明，低剂量白细胞介素-2（IL-2）作为利鲁唑的附加疗法，在未经调整的早期肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者分析中并未显著降低死亡率。然而，在脑脊液磷酸化神经丝重链（CSF-pNFH）水平较低的患者中，经过协变量调整后，IL-2显著增加了调节性T细胞（Tregs）并降低了死亡率，表明该亚组可能存在潜在益处。
本西蒙及其同事将整体分析中缺乏效果归因于ALS的异质性，并建议选择CSF-pNFH水平较低的患者作为潜在应答者。虽然这种方法是合理的，但我们怀疑CSF-pNFH水平可能不仅反映潜在的疾病活动，还反映早期ALS中的免疫失调。例如，最近的研究报告了ALS中存在Treg缺乏或功能障碍，以及辅助性T细胞17型（Th17）与Treg细胞之间的平衡被破坏。²,³ 然而，MIROCALS试验仅关注CSF-pNFH水平，而未考虑治疗前的Treg计数或Th17:Treg比值。
鉴于IL-2主要通过扩增Tregs发挥作用，不仅根据CSF-pNFH水平，还根据基线Tregs或Th17:Treg特征对患者进行分层可能更具信息量。这种综合生物标志物策略可以更精确地识别最可能从IL-2中受益的患者。此外，如果CSF-pNFH与Th17活性相关，Th17:Treg比值可能作为IL-2应答的替代标志物。
我认为，将神经退行性生物标志物（如CSF-pNFH）与直接与IL-2机制相关的免疫参数相结合，可能会优化患者选择，并增强这一有前景方法的临床转化。
竞争利益
本人声明无竞争利益。
参考文献
- Bensimon G, Leigh PN, Tree T, 等. 低剂量IL-2作为利鲁唑附加疗法在ALS治疗中的有效性和安全性（MIROCALS）：一项2b期双盲随机安慰剂对照试验. 柳叶刀. 2025; 405:1837-1850
- Welberg L. 共生菌促进神经再生. 自然神经科学. 2023; 26:175
- Wang Q, Yang X, Yuan R, 等. 一种靶向溶酶体蛋白降解的巨噬细胞清道夫受体A共组装平台. 自然通讯. 2024; 15:1-14
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