在流行病学研究中，癌症与阿尔茨海默病之间存在悖论性负相关关系的现象已被反复观察到。虽然癌症和阿尔茨海默病共享许多风险因素，特别是衰老，但癌症患者的阿尔茨海默病风险显著降低，而阿尔茨海默病患者的癌症风险则减半。癌症和阿尔茨海默病这两个不同领域的交汇，提供了令人兴奋且尚未开发的机会，能够生成新思路并理解两种疾病风险与韧性的基本机制。癌症与阿尔茨海默病之间这种负相关现象的好奇特性，有潜力推动创新并帮助确定针对两种疾病的新型临床干预的可行靶点。
我的个人悲剧
2025年8月17日，我失去了相伴十三年的丈夫和挚友，他死于最具侵袭性的原发性脑癌——胶质母细胞瘤。他年仅46岁。像许多患者及其家人一样，我们决心坚定，满怀不可动摇的乐观，相信只要我们足够努力地抗争，就可能"战胜 odds"并幸免于难。尽管接受了最先进的治疗且身体健康状况良好，我们与胶质母细胞瘤的战斗仅持续了15个月便宣告结束。胶质母细胞瘤夺走了他的生命，但在那之前，它已经剥夺了他的灵魂。随着癌症逐渐侵袭大脑，他开始丧失记忆和定义他的一切——这一过程悲剧性地类似于阿尔茨海默病。
遗憾的是，我们的故事并不独特。癌症仍然是近40%的美国人一生中将收到的最具毁灭性的诊断。这相当于2025年估计的618,120人死亡¹,²。对于有幸活到老年的人而言，85岁及以上人群中每三人就有一人将被诊断为阿尔茨海默病（AD）。这种可怕疾病目前影响着七百万美国人，随着人口老龄化，这一数字仍在增长。
癌症和阿尔茨海默病均缺乏治愈方法
经过数十亿美元的投资和数十年的研究，我们现在对癌症和AD的潜在机制有了更好的理解。近年来，两种疾病在早期检测和治疗选择方面都取得了显著进展。例如，免疫检查点抑制剂彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗格局，曾经被认为无法治疗的疾病，现在超过50%的患者能存活10年或更长时间³。在AD领域，新获FDA批准的血液生物标志物将促进早期诊断，为抗淀粉样蛋白单克隆抗体等新型疾病修饰疗法提供早期干预机会。尽管如此，许多癌症仍然致命，AD患者即使接受当前疾病修饰疗法，认知功能仍在持续下降。癌症和AD都需要超越现有框架的范式转变。
一个好奇的负相关观察
流行病学研究中反复报告了癌症和AD之间存在好奇的负相关关系⁴。虽然癌症和AD共享许多风险因素，尤其是衰老，但悖论性地，癌症患者的AD风险降低了25-35%⁴。相反，AD患者的癌症风险减半⁵。旨在检验这种负相关是否可能是方法学偏差结果的研究发现，死亡竞争风险、诊断偏差和选择性生存不太可能解释所观察到的负相关⁶。此外，癌症史与AD的可测量的较晚发病呈剂量依赖性相关，因为有两个不同起源癌症史的个体比有一个或没有癌症史的个体更晚发展出AD⁷。有趣的是，这种负相关似乎对AD是独特的，因为其他年龄相关神经退行性疾病（包括血管性痴呆和亨廷顿病）并未观察到类似的关联⁸。虽然帕金森病（PD）与某些癌症类型呈负相关，但其关联更为复杂，据报道与黑色素瘤等癌症呈正相关⁹。这种复杂关系与癌症和AD之间持续的负相关形成对比，表明存在共同和独特的潜在生物学。
癌症和AD之间的负相关通过神经病理学发现得到了进一步证实。一项使用肯塔基大学阿尔茨海默病研究中心（ADRC）收集的样本进行的研究发现，既往癌症诊断与较低的AD病理负担相关——具体而言，神经纤维缠结和淀粉样斑块的出现可能性较低。与流行病学发现一致，这种负相关似乎对AD是独特的，因为非AD神经退行性病理（如路易小体、TDP43或脑血管病理）未观察到相同模式¹⁰。从两名胶质母细胞瘤患者的尸检脑组织收集的两项独立研究中，可进一步获得这种负相关的证据，其中组织学检查显示，含有β-淀粉样蛋白和磷酸化tau沉积的区域与皮质肿瘤细胞浸润很少或没有相关，而更广泛的肿瘤浸润则与AD病理减少相关¹¹。
相互保护的机制
从机制上讲，癌症和AD代表了一种进化权衡，其中相同的生物过程以相反的方向发挥作用，推动了所观察到的负相关。癌症是一种持续细胞增殖的疾病，而AD是一种神经元细胞死亡增加的疾病；癌症逃避生长抑制，而AD上调生长抑制；癌症避免免疫破坏，而AD增加免疫激活¹²。例如，癌症中发生的p53功能丧失突变促进细胞增殖，而中枢神经系统中p53的激活则诱导tau聚集和神经纤维缠结¹³。PIN1是一种在大多数癌症中高表达的肽基脯氨酰顺反异构酶，催化有利于β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）非淀粉样蛋白生成途径的顺式-反式异构化，并减少tau的过度磷酸化¹⁴。癌症和AD之间不同的另一个潜在致病机制在于免疫系统的复杂调节：慢性神经炎症被认为在AD发病机制中起关键作用，而癌症则发生在恶性细胞逃避免疫识别和消除时¹⁵,¹⁶。从根本上讲，癌症是细胞永生的一种扭曲形式，而AD的特征是过度的细胞死亡。
观察到这种负相关对AD是独特的，但在其他以过度细胞死亡和慢性炎症为特征的年龄相关神经退行性疾病中并未观察到，这指向了更引人入胜的机制类别，其中癌症和AD之间的相互保护是由AD特异性过程驱动的。例如，APP和β-淀粉样蛋白（Aβ）已在体外和体内被证明可作为肿瘤抑制因子¹⁷,¹⁸。除了在肿瘤抑制中的直接作用外，APP和Aβ还被证明可调节T细胞的抗肿瘤功能²。APOE4是晚发性AD最大的单基因风险等位基因，与黑色素瘤的有利结局相关¹⁹。此外，tau水平的增加与胶质瘤中的IDH1突变和通过抑制EGFR改善的预后相关²⁰。
尽管最近取得了进展，但癌症和AD之间的交叉仍未得到充分研究，存在许多未解答的问题。例如，了解AD（一种脑部疾病）与中枢神经系统外癌症之间好奇关联的线索，可能来自APP及其裂解产物在T细胞抗肿瘤功能中作用的最新研究²。此外，与男性相比，女性患AD的可能性是男性的两倍，但癌症的总体风险较低¹,²¹。检查性别对风险分叉的影响（如免疫激活的调节）可能为两种疾病的机制提供见解。唐氏综合征患者患AD的终身风险超过90%，但实体瘤的总体风险显著降低，发病率不到普通人群的一半²²,²³。因此，唐氏综合征可能是癌症和AD之间负相关的遗传实例，表明21号染色体的额外拷贝可能包含理解这种负相关潜在机制的重要线索。最后，检查AD亚型（特别是具有已知遗传原因的家族性AD）之间负相关的强度，可能为各种AD相关基因的潜在抗肿瘤效应提供见解。
更重要的是，了解一种疾病中作为保护因素的风险因素如何在另一种疾病中发挥作用，可能为创新治疗策略提供关键见解。例如，最近一项研究表明，外周肿瘤细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶抑制剂C通过激活小胶质细胞中的TREM2，减少了AD小鼠模型中的淀粉样病理负担并挽救了认知²⁴。更好地理解半胱氨酸蛋白酶抑制剂C等肿瘤源性保护因子的作用机制、安全性和有效性，以及目前尚未探索的途径，可能揭示AD治疗的新型治疗靶点。此外，或许可以利用tau在相互连接的神经元网络中类似朊病毒的传播来减缓胶质母细胞瘤或其他原发性脑肿瘤细胞的浸润。此外，AD领域关于感觉诱发的γ节律对促炎性小胶质细胞表型影响的激动人心的工作，可能为克服免疫抑制性肿瘤微环境提供线索，这一直是胶质母细胞瘤免疫治疗的关键挑战²⁵。鉴于过去二十年在开发AD有效治疗方法方面的有限成功，或许可以利用癌症临床研究的经验来指导痴呆临床研究²⁶。最后，从越来越多能穿过血脑屏障的癌症药物库中重新利用现有药物，加上先进AI系统的快速发展，有潜力解决AD有效疾病修饰疗法的未满足需求²⁷。
创新机会
美第奇效应认为，突破性创新通常发生在不同学科的交叉点²⁸。尽管通过持续的渐进式努力，癌症和AD的更好治疗方法方面取得了很大进展，但我个人生活中的疾病人类成本凸显了对变革性创新的迫切需求。今天，在流行病学研究中反复观察到的两种疾病的负相关与对这种引人入胜现象的机制理解之间存在关键差距。通过阐明共享通路来弥合这一差距，可以确定针对两种疾病的临床干预的可行靶点。对于两个渴望创新的领域，癌症和AD之间的双向负相关提供了一个令人兴奋且基本上未开发的机会，能够生成新思路并推动创新。
目前，NIA在全国25个州支持35个阿尔茨海默病研究中心（ADRC），全国有73个NCI指定的癌症中心，包括57个综合性癌症中心。超过30个机构同时拥有ADRC和癌症中心。关注癌症和AD之间的负相关是促进基础设施交叉使用和组建桥梁ADRC和癌症中心独特专业知识的跨学科团队的关键第一步。在主要癌症和AD会议上的专门研讨会和专题讨论会将作为催化剂，促进有机合作并激发创新所必需的思想交叉授粉。最终，要将这些合作努力转化为切实进展，联邦资助机构、慈善机构或公私合作伙伴关系支持的资助机制的建立，对于这一新兴合作努力的增长至关重要。
将癌症和AD领域汇集在一起的努力在当今尤其适时，因为大规模数据集正变得越来越可用，这得益于NIH和其他资助机构数十亿美元的投资。例如，NIA资助的阿尔茨海默病测序项目（ADSP）拥有58,507名AD患者的全基因组以及深度表型数据，而盖茨基金会支持的全球神经退行性蛋白质组学联盟（GNPC）已收集了40,000名患者样本和300,000,000个独特蛋白质测量值²⁹。具有里程碑意义的癌症基因组图谱计划（TCGA）对来自11,000多名患者的33种癌症类型进行了分子表征，而最近启动的肿瘤学中的遗传关联和机制（GAME-ON）倡议汇集了33项研究和500,000个样本的基因分型数据，生成了一些最大的癌症基因组风险数据集³⁰。这些大规模数据集与AI/ML和数据协调方法学的进展相结合，提供了前所未有的机会。通过以相对较低的成本利用现有数据，研究人员可以探究癌症和AD之间负相关的机制，识别潜在的生物标志物，并加速新型治疗的大规模开发，同时克服困扰许多研究的统计能力限制。此外，与生物库链接的数据资源——如与国家阿尔茨海默病及相关痴呆症中央存储库（NCRAD）链接的国家阿尔茨海默病协调中心（NACC）——使得研究人员能够使用数据驱动的方法生成新假设，然后使用库存生物样本测试这些假设。
后记
作为两种最普遍恐惧的诊断，癌症和AD代表了需要大量关注和资源的重大公共卫生挑战。这两个不同领域的融合提供了前所未有的机会，能够理解两种疾病风险和韧性的基本机制。这一知识对于开发预防和治疗我们这个时代两种最具破坏性疾病的新型治疗策略至关重要。变革性创新不仅是愿望，而且是癌症和AD中的迫切需要。对于像我这样的数百万患者和家庭来说，时间是我们无法负担的奢侈品。
数据可用性
本研究未生成或分析任何数据集。
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