利用AI代理和人类专业知识，研究人员加速设计了对抗SARS-CoV-2新变种的创新纳米抗体。
研究：《虚拟实验室：AI代理设计新的SARS-CoV-2纳米抗体并进行实验验证》。图片来源：Shutterstock AI
重要通知：bioRxiv 发布的初步科学报告未经同行评审，因此不应被视为结论性的，也不应指导临床实践/健康相关行为或被视为已建立的信息。
最近发布在 bioRxiv 预印服务器上的一项预印本研究中，斯坦福大学和陈-扎克伯格生物中心的研究人员创建了一个名为“虚拟实验室”的研究合作平台，该平台结合了人工智能和人类的力量，使用计算管道设计针对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）变种的纳米抗体结合剂。他们发现，虚拟实验室成功设计了92个新的纳米抗体，其中两个对最近的SARS-CoV-2变种（特别是JN.1和KP.3变种）表现出改进的结合能力，成为进一步研究的有前景的候选者。
背景
虚拟实验室中复杂的代理角色：虚拟实验室架构包括不同的代理，如首席研究员、科学评论家和特定领域的专家（例如免疫学家和计算生物学家），通过结构化的团队和个人会议促进跨学科合作。
跨学科科学研究需要来自不同领域的专家之间的合作，但协调大型团队尤其具有挑战性，特别是对于资源不足的群体。像ChatGPT和Claude这样的大型语言模型（LLMs）因其在各种任务中的应用而受到欢迎，例如回答科学问题、总结论文和编写代码。尽管LLMs在特定任务中显示出巨大的潜力，但它们尚未在跨越多个学科的复杂、开放性研究中广泛测试。现有的框架如ChemCrow和Coscientist专注于特定领域，如化学和合成规划，而AI科学家试图涵盖整个研究过程，但仅限于狭窄的机器学习应用。这些努力往往缺乏现实世界的验证，也没有解决需要跨领域多步骤推理的跨学科研究的挑战，使得资源不足的群体难以参与先进的科学发现。
在这项研究中，研究人员介绍了一种新的框架——“虚拟实验室”，这是一种AI与人类合作开发的平台，旨在解决复杂的跨学科问题，并用于设计针对最新SARS-CoV-2变种的新纳米抗体。
关于研究
虚拟实验室由团队会议和个人会议组成，人类研究员设定议程，LLM代理（例如生物学家、机器学习专家）贡献专门知识以实现研究目标。研究由首席研究员（PI）代理引导，选择合适的科学家代理，定义他们的角色，并指导整个过程。在团队会议中，所有代理讨论广泛的研究主题，其输入由PI综合以指导决策。对于更具体的任务，则与单个代理举行个人会议，通常由科学评论家代理提供反馈。每个代理都由一个头衔、专长、目标和角色定义，以结构化的方式协作解决复杂的科研问题，必要时可进行多轮讨论。
虚拟实验室的一个应用实例是针对SARS-CoV-2病毒设计纳米抗体。PI代理组建了一个团队（例如免疫学家、机器学习专家），指定项目方向，选择计算工具（例如ESM、AlphaFold-Multimer、Rosetta），并实施这些工具来设计纳米抗体。这些工具通过各种过程优化纳米抗体序列，例如对数似然分析、结构预测和结合能计算。每个步骤通过与相关代理的个人会议实施，随后召开合并会议以确保高质量的结果。
结果与讨论
多样化的纳米抗体候选者：在92个实验验证的纳米抗体突变体中，78%显示出改进的结构置信度得分，65%表现出增强的结合能。
虚拟实验室进行了详细的设计流程，以设计针对SARS-CoV-2 KP.3变种的改进纳米抗体候选者。该流程涉及四轮突变和分析，从四个起始纳米抗体开始：Ty1、H11-D4、Nb21和VHH-72。每一轮通过引入突变并应用特定评分指标（如ESM对数似然比（LLR）、AlphaFold界面置信度（ipLDDT）和Rosetta结合能（dG））来优化纳米抗体。这些指标帮助识别顶级突变序列，然后进行实验验证。该过程从评估野生型纳米抗体开始，然后迭代引入点突变，应用计算工具预测改进的结构结合。经过四轮后，基于综合加权得分（WS）选择最佳序列进行实验验证。结果显示，突变过程在结合亲和力和结构稳定性方面持续改进了纳米抗体的质量。实验验证的92个选定突变纳米抗体中，38%在大肠杆菌中表现出高表达水平，85%显示出对武汉受体结合域（RBD）蛋白结合能力的提升。值得注意的是，两个新的突变体展示了对其他变种（如JN.1和KP.3 RBD）的结合能力，这归因于特定的突变（如R37Q和L59E），这些突变可能增强了静电相互作用和氢键。
虚拟实验室的工作流程涉及最少的人类输入，大部分工作由LLM代理生成。代理在跨学科团队中协作，由PI代理引导整个过程。平行会议和科学评论家的输入提高了输出质量，展示了这种协作方法在快速和稳健的科学发现中的强大能力，加速了如纳米抗体设计等复杂项目。
结论
总之，尽管受限于过时的LLM训练数据、不完美的工具和提示工程挑战，虚拟实验室通过无缝集成AI代理与人类专业知识，展示了在跨学科研究中的突破性方法，使更快、更高效的科学发现成为可能。研究人员表示，随着LLMs的发展，该框架在推动跨学科研究方面的有效性将进一步提高，可能会扩展到生物学研究之外的应用。
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