近日，Insilico团队题为《内部硫孤对电子相互作用促进潜在亚家族选择性PKMYT1抑制剂的发现》的研究被邀请作为封面特色文章发表在《ChemMedChem》期刊上。
在高风险的肿瘤学领域，靶向丝氨酸/苏氨酸激酶(PKMYT1)已成为治疗侵袭性癌症的首要策略，特别是那些具有CCNE1扩增特征的癌症。PKMYT1是在合成致死癌症疗法领域已取得临床概念验证的目标。然而，由于激酶的ATP结合位点在人类基因组中高度保守，在激酶亚家族水平上实现选择性仍然是一个重大挑战。目前的临床候选药物，如第一顺位的RP-6306 (RE1)，在针对BRAF、RAF1和SRC等脱靶激酶时，选择性窗口往往较窄——通常不到10倍。这些脱靶作用导致剂量限制性毒性，如严重的皮肤疹，并且在相对较低的剂量下就达到血浆浓度饱和。为解决这一难题，Insilico Medicine利用其AI驱动的生成化学平台Chemistry42，设计了一系列新型小分子抑制剂和高度选择性的PROTACs，并发表了多篇同行评审的科学论文。
这项工作的核心创新在于巧妙利用非共价相互作用。通过构象限制策略，精确控制分子空间几何结构，同时有效掩盖可能对理化性质产生不利影响的氢键供体。最终，研究人员将RE1的吡啶并吡咯核心骨架替换为噻唑基-吡唑环系统。在这种新结构中，噻唑环上的硫原子与相邻吡唑环上的氮原子的孤对电子相互作用。这迫使两个五元杂芳环保持"同步锁定"的共平面构象，这是在PKMYT1活性位点内实现最佳结合的理想几何结构。对于药物化学家来说，这标志着从传统的氢键结合或刚性环化策略转向新领域。
化合物A4及其活性对映体A4-ent1展现出极具前景的特性：
- 高效价与选择性：A4-ent1对PKMYT1表现出高活性（IC50 = 2.2 nM），对亚家族激酶WEE1的选择性超过100倍。
- 显著的抗肿瘤效力：A4有效抑制下游CDK1磷酸化，并在各种CCNE1扩增的癌细胞系（如HCC1569、Ovcar3和MKN1）中显示出强效抗增殖作用，同时对非CCNE1扩增的细胞系影响极小。
- 优异的类药性质：与RE1相比，A4的理化性质显著改善。它具有优异的Caco-2渗透性，在pH 7.4缓冲液中的溶解度更高（217 µM 对比 45 µM），以及在肝脏微粒体稳定性测试中更低的体外清除率。
化合物A4的发现证明，像硫-孤对电子相互作用这样的"未充分利用"的分子力可以超越传统的结合模式。这种精妙的设计策略结合了AI驱动的骨架跃迁和多样化的构象限制，不仅实现了高活性和选择性，还掩盖了可能对渗透性和溶解度产生负面影响的氢键供体，从而提高了分子的类药性。微妙的非键合相互作用体现了理性精确分子设计的关键。
自成立以来，Insilico已发表了200多篇同行评审论文。这标志着该公司自2024年以来在Nature Portfolio期刊上的第六次发表。通过利用生物技术、人工智能和自动化交叉领域的持续科学突破，Insilico在Nature Index的"2025年研究领导者：生物科学和自然科学出版物的全球企业机构"榜单中跻身全球前100名企业机构。
通过运用最先进的AI和自动化技术，Insilico显著提高了临床前药物开发的效率，为AI驱动的药物研发树立了标杆。虽然传统的早期药物发现通常需要2.5至4年，但Insilico已提名了20个临床前候选药物，平均每项计划从项目启动到临床前候选药物(PCC)提名仅需12至18个月，且每项计划仅合成和测试60至200个分子。
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