150多年前，儒勒·凡尔纳因其冒险小说而闻名，这些不可思议的故事将科幻与探索未知领域的探险融为一体。他的许多预测最终都成为了现实：他想象了潜艇潜入海洋深处、火箭将人类送入太空。令人瞩目的是，在《邦布夫人之财富》(1879年)中，凡尔纳将生物学融入了他的写作。在这本鲜为人知的小说中，凡尔纳探讨了人工生命和生物学未来发展的概念。他的角色试图通过操控生物过程来创造一个活体生物，从而预见了后来在基因工程中探索的思路。凡尔纳的直觉和想象力使他能够做出超越其时代科学知识的远见卓识的预测。
如今，我们站在由人工智能赋能的人类新时代的边缘，我们能否——如同现代版的儒勒·凡尔纳——设想一个能够治愈所有人类疾病的未来？我们能否想象完全理解所有人类细胞的功能架构，然后是器官，最终是整个健康和疾病状态下的身体？这种知识能否使我们有效预测、控制和优化它们的内部运作？在这一领域取得成功将为生物医学带来革命：能够预测和控制任何人類细胞对任何疾病相关扰动的反应，将提升我们的诊断能力（精确检测特定细胞中的异常），更重要的是，使我们能够以极其精准的方式治疗疾病（将药物定向到特定的细胞异常），最终延长健康寿命。这可能吗？还是仅仅是科幻？如果可能，我们需要做些什么才能实现这一目标？
人工智能的最新进展已将我们带入生物医学的黄金时代。Demis Hassabis、John Jumper和David Baker开创性的工作就是例证，他们利用AI赋能的模型预测蛋白质结构并学会创造全新的蛋白质，解决了"蛋白质结构预测问题"，因此获得了2024年诺贝尔化学奖。有了这些工具，科学界现在可以以更快的速度和更高的效率开发疗法。此外，AI驱动的自动化系统和先进的成像方法，结合计算机视觉和相关深度学习模型以及基因工程的新能力，共同使科学家能够以前所未有的规模进行生物实验。在本文中，我深入探讨了AI如何改变生物医学、固有的挑战以及未来的发展轨迹。这一观点源自我作为医师科学家和细胞生物学家的研究，并思考了如何将一种称为"节点生物学"的新范式与AI赋能的工具充分结合，从而彻底改变我们开发急需新疗法的特异性、速度和效率。
构建创新疗法是困难的。时至今日，开发新型靶向疗法所固有的挑战和风险仍然很大。截至2026年，一种新药从最初的人体研究到获得监管批准的可能性仅为13%，这一比率几十年来几乎没有变化。在获批的药物中，研发成本（包括临床试验）平均超过10亿美元。而获批时间线也很长：一种治疗方法通常需要十多年才能获批并提供给患者。此外，监管政策的变化和地缘政治因素等也深刻影响着我们开发新疗法的能力。尽管如此，提高研发的低成功率仍然是构建有效创新引擎的核心挑战。
从实际角度看，创新挑战可以分为三个简单但关键的组成部分：
- 靶点识别（ID）—为尽可能多的疾病找到具有治疗意义的正确药物靶点；
- 最佳药物开发—为每个靶点找到合适的治疗方式；以及
- 临床应用—将正确的疗法给予特征明确的患者群体，使用明确定义的临床读数（即"终点"）以最大化治疗效益。
AI已经在第二和第三部分证明具有巨大的催化作用，实时取得了惊人进展。关于第二部分——最佳药物开发——已经解决蛋白质结构预测问题的AI模型（如AlphaFold）正在推动理性药物设计。这意味着我们现在可以监测和控制设计合适药物的过程，使其精确适配特定、明确定义的分子靶点内的正确"口袋"，并且我们可以通过在计算机屏幕上以3D方式可视化药物与其靶点的结合（in silico）来实现这一点。构建新药物（如小分子或治疗性抗体）所需的时间因此每天都在显著缩短并变得更加高效。关于第三部分——临床应用——AI正在加速患者临床数据聚合、生物标志物识别和患者分层，这将在未来几年促进更成功的临床试验。尽管数据聚合和协调方面仍存在挑战，加上科学、法律和伦理障碍，AI在不久的将来可能会促进更高效运行的临床试验。第二和第三部分已经从AI工具中受益。虽然仍需要关键改进并且无疑将继续发展，但这两部分并不是目前限制我们创新能力的因素。
我们创新引擎最具挑战性的部分仍然是第一部分，即靶点ID：识别能在人类细胞中进行治疗性干预的分子靶点（一个给定的分子靶点可以被抑制或激活）所需的基础工作。我坚信，解决创新挑战的基础靶点ID部分需要解决"细胞扰动预测问题"：即理解和预测人类细胞对任何给定致病扰动的反应能力。解决这一挑战可能会释放出最终能够大规模解决人类疾病的创新引擎。
作为一名医师科学家，我同时接受过医学和科学研究的培训，我的核心目标是将基础实验室发现转化为能够使患者受益的治疗策略：即以最快速度为所有患者治疗所有疾病。鉴于前面概述的复杂性和困难，我们如何才能切实达到这一目标？我乐观地认为，进步将来自于创造性地结合我们当前和未来的最佳AI工具与人类智能，或我所称的"科学直觉"。调动我们的资源来解决细胞扰动预测问题，将使我们更接近实现治疗所有人类疾病的崇高目标。
解决这一基础问题的关键瓶颈是获取足够规模和质量的细胞扰动数据，以训练细胞预测AI模型。深度学习模型需要在细胞生物学中前所未有的数据规模。我目前的工作重点是通过从人类遗传疾病开始生成此类关键数据集，特别是单基因疾病，其中特定基因编码序列中的突变导致明确的疾病表型（例如，囊性纤维化，一种由称为CFTR的基因中特定遗传缺陷引起的严重肺部疾病）。我们选择从已知遗传原因的单基因疾病开始，因为我们可以通过基因工程方法（如碱基编辑）轻松地将这些人类致病突变引入我们选择的任何细胞中，从而开发出忠实的疾病模型。在多种人类细胞类型（神经元、心肌细胞、肝细胞等）中模拟数千种人类致病突变（引入数千种遗传扰动），并使用稳健的可扩展读数（单细胞转录组学或蛋白质组学，读取这些细胞中发现的mRNA信息或蛋白质的集合）进行检测，将生成具有严格控制的高质量数据集。换句话说，这种方法将生成训练AI模型所需规模和质量的数据，以帮助我们解决细胞扰动预测问题。
解决细胞扰动预测问题将大大受益于"节点生物学"。在过去的几年中，我和我的团队发现，许多临床上不相关的遗传疾病共享共同的——通常是未被表征的——机制，我们称之为"节点通路"。换句话说，看似不同的疾病（例如，一种遗传性失明、一种家族性阿尔茨海默病和一种遗传性肾病）最终都汇聚到同一个节点，代表一个共享的可药物靶点（例如，TMED货物受体）。因此，我们引入了"节点生物学"的概念：发现看似不同疾病之间非显而易见、先前未见的联系。这一范式使我们能够大规模并行地设计对所有单基因疾病的全面探究，以识别连接这些疾病子集的全部生物节点，形成先前未见的节点簇。
有多少种单基因疾病？随着DNA测序技术的进步，我们现在可以轻松检测出超过八千种（总两万个）人类基因中的突变，这些突变导致这些破坏性的慢性疾病；然而，尽管已知突变的范围正在扩大，其中不到5%有可用的治疗方法。遗传疾病总共影响美国三千万人，其中大多数在儿童期发病，全球则超过四亿人。疗法严重缺乏的一个关键原因是，大多数遗传疾病的研究一直局限于小团队科学家，他们费力地一次只研究一个基因/一种疾病。换句话说，"逐一基因缺陷"方法的根本挑战是：1）规模——工作发生在各个实验室中，很少有发现能够达到验证和下游临床影响的关键规模；2）可投资性——患者群体被分割成小的子集，不足以吸引足够的生物制药兴趣；3）生物收敛性——逐一方法未能利用不同疾病汇聚到相同生物通路的最新见解。节点生物学可以解决这些挑战。
需要明确的是，疾病机制收敛的概念并非全新。在某些情况下，将一种针对一个疾病、具有明确定义靶点的已知药物扩展到共享相同机制的其他几种疾病（有时称为"适应症扩展"）相对明显。例如，针对替代补体通路——一种旨在破坏入侵人体病原体的免疫机制——的这种方法是一种获批疗法，正在帮助患有慢性且破坏性肾脏、血液、神经肌肉和眼部疾病的患者。节点生物学真正闪光的地方在于揭示看似不同疾病之间非显而易见、先前未见的联系。我们的团队发现了这样一个生物节点，即一个汇聚点，单一可药物靶点上识别出与影响眼睛、肾脏、大脑等的数十种临床不同但相互关联的遗传疾病的机制联系。考虑到潜在的数百个节点可能支撑着由多达十万个不同突变引起的约八千种人类遗传疾病，大胆创新至关重要。为了铺平通向急需的节点疗法的道路，我们必须通过大规模部署细胞扰动研究，彻底革新我们识别节点通路和可药物靶点的能力。未来的宏伟愿景是以大规模并行方式尽可能多地发现可药物节点。
从节点生物学获取洞见需要使用可扩展的工具，包括：基因组编辑技术，使我们能够在人类细胞中大规模引入致病突变，从而并行生成数千种不同遗传疾病的细胞模型；读取人类细胞集合中数千种遗传扰动影响的高通量方法；以及在人类细胞集合中并行上调或下调任何目标基因的能力。这些工具如今已经随时可用，并且可以扩展以满足任何节点生物学项目的需求。
节点生物学还需要计算方法（许多仍在开发中），以收集和分析前所未有的人类细胞扰动数据量，以识别汇聚节点。随后，我们可以迭代地使用这些数据来训练细胞扰动AI模型，使我们更接近解决细胞预测问题：即能够预测人类细胞对训练数据中未包含的给定扰动的反应——全部在计算机上完成。
如果节点生物学解决了细胞预测问题——从而确保未来创新引擎的第一部分——将如何增强我们的药物靶点发现过程？想象一下，科学家已经发现了多个候选药物靶点，可能治愈一种破坏性的遗传疾病。在不必进行可能耗时数年、耗费数百万美元的昂贵且耗时的研究的情况下，他们能否使用我们基于节点生物学的细胞模型，自信地预测哪个候选靶点是最佳药物靶点？他们能否预测是上调还是下调靶点才能获得治疗益处？他们能否预测对这种靶点进行药物干预是否会对人体内的其他细胞或器官产生毒性？解决细胞预测问题并为科学界构建可访问的模型——就像AlphaFold用于预测蛋白质结构一样——将通过使科学家能够以高置信度、简便和高效地在计算机上测试多个潜在靶点，极大地加速我们的创新引擎。
为了说明节点生物学中的发现轨迹，我将分享自己工作中的一些例子。这一发现展示了科学直觉——源自对细胞生物学的深入了解和多年实验室工作——如何引导我们找到一个节点靶点；以及如何将这一见解与AlphaFold等AI工具结合，推动针对多种破坏性疾病治疗的候选药物的发现。
几年前，我们团队的任务是解决一个令人困惑的医学谜题。正如这类调查通常的情况，风险相当大：谜题涉及一个大家族，多年来一直遭受肾衰竭和过早死亡的折磨。那么，他们疾病的潜在原因是什么？通过共同努力，这种疾病的病因最终被揭示为一种突变，具体来说是DNA中的单个胞嘧啶（C）拼写错误。这一单一遗传错误足以在这些患者中引起严重的肾脏损伤。
简要提醒一下，DNA是遗传密码，包含精心包装在我们体内约三十万亿个细胞核中的30亿个字母的信息。在细胞内，DNA被转录为RNA，RNA又被翻译为蛋白质，这些蛋白质是我们细胞执行其复杂功能所使用的功能单元。
不幸的是，在这个特定家庭的案例中，单一的DNA拼写错误导致产生畸形、功能失调且有毒的蛋白质，这种蛋白质在细胞内逐渐积累，最终导致细胞死亡和肾衰竭。在缺乏细胞预测模型（即缺乏第一部分解决方案）的情况下，我们别无选择，只能通过我所谓的"分子侦探工作"来寻找答案，即明智地将我们最先进的实验工具与科学直觉结合起来。经过几年的此类调查，我们最终发现这种有毒蛋白质在细胞内积累是由于另一种分子"货物受体"的参与。这些货物受体隔离了有毒蛋白质，并陷入细胞"交通堵塞"中。随着时间推移，有毒货物积累，最终导致细胞死亡。本质上，经过五年多的艰苦工作，我们发现货物受体是该疾病的正确（具有治疗相关性的）药物靶点。
基于这些见解，我们的目标是确定一种能够干扰货物受体并引导它们将有毒货物释放到细胞废物处理设施（称为溶酶体）的药物。我们开始了对合适候选药物的搜索。我们有一些初步线索表明某种化合物可能有效清除有毒货物，但该候选药物效果相对较差，并引发了对脑细胞潜在毒性的担忧（即"脱靶"毒性）。幸运的是，到项目此时，我们已经配备了AlphaFold，这是一个强大的药物发现工具（也是我们创新引擎第二部分的绝佳解决方案）。利用AlphaFold，我们能够可视化组成货物受体靶点的每个原子的精确排列。这一能力反过来促进了小分子的理性设计，使其能够精确适配货物受体靶点中的确切口袋，以实现所需的特定效果：在此情况下，引导货物受体及其有毒货物向溶酶体移动。结果，在异常短的时间内，我们确定了一种新的候选药物，它精确适配该货物受体的指定口袋。在人类细胞和小鼠中测试时，它完全按预期工作：它引导有毒货物向溶酶体移动，从而清除了细胞中的有毒交通堵塞。令人欣慰的是，经过数年的工作，这一发现现在正在向患者临床试验推进——而启发这项工作的家庭现在已成为我们推动该计划进入临床的亲密合作伙伴。
我们的调查并未止步于此。随后，我们发现相同的药物靶点——货物受体——涉及许多不同的遗传疾病，这些疾病涉及不同器官中不同有毒蛋白质的积累。这些是严重的疾病，如失明、肝衰竭和阿尔茨海默病。总的来说，我们估计超过五十种疾病，涉及数百万患者，最终可以通过靶向相同的货物受体系统来解决。
本质上，我们发现了一个非显而易见的"节点"，揭示了多种不相关遗传疾病之间先前未知的联系，这反过来使我们认识到节点生物学可能是加速发现治疗迄今无法治愈疾病药物靶点的关键。在这种新范式中，我们将节点定义为单一可药物靶点上的一个汇聚点，通过识别看似不同但现已新建立联系的疾病之间先前未被认识的共享生物通路来实现。这项工作引导我们提出了下一个基本问题：我们能否识别支撑所有人类遗传疾病的所有节点？这构成了我们当前和未来关于AI赋能节点生物学工作的基础。
除了单基因疾病外，解决细胞预测问题还需要我们用导致肥胖、癌症、自身免疫疾病、心理健康疾病和衰老相关疾病等破坏性疾病的分子和因素来扰动人类细胞。我们还需要将调查扩展到并行检测数十亿人类细胞，使用能够捕捉细胞mRNA、蛋白质和代谢物中疾病特异性变化的读数。此外，解决生物医学这一宏大挑战将需要转向新的生物医学研究模式，该模式结合了AI赋能的机器人和自动化，与AI赋能的科学家共同贡献。最终，科学直觉与当前和未来AI工具的协同结合，可以推动我们的创新引擎以前所未有的速度加速向新的靶向疗法发展。我确信，未来几年将证明具有催化作用，因为我们从识别少数可药物节点逐步过渡到预测哪些节点需要靶向，直到我们能够快速精准地治疗所有人类疾病。
在我们追求节点生物学与AI的融合以构建未来药物发现创新引擎的过程中，值得注意的是，生物数据的内在复杂性带来了重大挑战。严格的验证过程和迭代反馈循环对于确保AI驱动洞见的可靠性和准确性至关重要。一个关键限制在于使用质量一致的高数据训练深度学习AI模型的能力。生物数据通常由于实验条件、个体差异和技术限制而表现出固有的变异性，使得获取足够全面的数据集进行稳健模型训练变得困难。例如，在美国马萨诸塞州剑桥生成的细胞扰动数据集可能与在英国剑桥使用相同协议生成的数据集不完全相同。数据集中的噪声、缺失值和不一致性进一步加剧了挑战，需要先进的预处理技术来清理和准备数据以实现最佳模型性能。另一个潜在考虑是，在单个实验室/地点生成具有高度严格程序的海量数据集的挑战，然后才能广泛共享以训练细胞扰动模型。如果不解决生物数据复杂性和质量这些基本问题，部署细胞预测AI模型的全部潜力可能会受到限制。
基于遗传疾病的节点生物学存在局限性，因为它没有解决许多其他人类疾病的關鍵驱动因素：即疾病过程也发生在不同类型细胞之间的相互作用中，例如免疫细胞与脑细胞、肝细胞或心肌细胞之间的相互作用。在我们能够训练出对癌症转移或精神分裂症潜在相互作用等复杂过程具有预测能力的模型之前，可能最终需要开发测量细胞-细胞相互作用和更复杂系统（如完整器官）中扰动的工具。一旦我们的遗传疾病节点生物学范式为我们提供了应对新挑战的基础工具，我们的创新引擎将受益于对更高复杂性系统的探索。
任何复杂科学领域的进步，特别是像AI与生物医学交叉这样多方面的领域，都需要深度整合的跨学科方法。要在构建未来创新引擎方面取得突破，至关重要的是培养一支整合了AI/机器学习、生物学和医学专业知识的工作队伍。目前，这些学科之间的交流存在一个重大障碍：每个学科通常都有自己的专业词汇和概念框架。因此，我们实验室和大学的当前和未来项目应着重加强AI专家和生物医学科学家之间深入合作工作的机会。
AI模型的好坏取决于它们所训练的数据以及它们被设计解决的生物学相关问题。生物学家和医生拥有领域知识，理解生物系统的复杂性、实验设计以及研究发现的临床意义。AI专家则提供处理海量数据集和构建预测模型的计算工具和分析技术。挑战在于综合这些优势，确保AI算法在深入理解生物学和人类疾病的基础上开发，并且生物学问题以AI能够有效解决的方式进行表述。
在道格拉斯·亚当斯的《银河系漫游指南》中，超级计算机"深思"经过数亿年的计算，揭示了"生命、宇宙以及一切终极问题"的答案：是"42"。这个答案让等待回应的人大失所望——但他们没有提出"正确的问题"。AI赋能的生物医学创新的真正挑战不在于获得答案，而在于识别和形成相关问题本身。这个故事为我们与AI在生物医学中的互动提供了一个发人深省且警示性的故事。生物系统的复杂和高度动态的性质提出了一个令人谦卑的挑战。与明确定义的数学问题不同，生物学问题多层次、相互关联，并受许多变量影响。在这种环境中，AI凭借其无与伦比的数据处理和模式识别能力，只有在我们科学家特别擅长提出最相关问题的情况下，才能加速我们的创新引擎。如果没有经过精确表述的询问，AI可能会产生大量统计上显著但缺乏生物学意义或临床效用的相关性——一个没有理解问题的"42"。
AI可能永远无法完全取代人类科学直觉，也无法取代过去几十年来确保临床成功药物发现的谨慎验证工作。然而，经过严格训练的AI模型可以作为不可或缺的科学伙伴和强大工具，增强和丰富我们的科学能力，使我们能够分析海量数据集、做出良好预测，从而以人类单独无法实现的规模和速度生成假设。人类智能发明新范式（如节点生物学）与人工智能之间的这种协作交流，将帮助我们找到连接许多人類疾病的正确靶点或节点（第一部分），为每个这些节点靶点构建最佳药物（第二部分），最终将每种药物给予正确的患者以获得最大效益（第三部分）。当然，在没有使用复杂系统（如人类类器官（在实验室中生长的人体微型器官）或动物）进行彻底的前期验证的情况下，无法将任何药物开发并推进到人体临床研究。然而，如果我们对推进到验证的药物靶点有更高的信心，这些验证研究的速度和成本可以显著降低。如果使用AI进行的准确预测可以帮助我们将靶点验证研究和后续临床试验的成功率提高，使总体药物开发成功率从目前的13%提高到未来十年的30%以上，对人类的益处将不可估量，让我们比以往任何时候都更接近在我们有生之年治愈尽可能多疾病的目標。
我开始这篇论文时，雄心勃勃地构想一个框架，以理解人类细胞在健康和疾病状态下的内部运作，并使有效方法能够预测它们对任何致病扰动的反应。我确信，解决细胞扰动预测问题将使我们最终将其整合到整个器官乃至人体的模型中。这些努力的成功将彻底改变生物医学：预测和控制人类细胞行为的能力将极大地提高我们诊断疾病（检测细胞中的异常）的能力，更重要的是，以极其精准的方式治疗它们（将药物定向到特定的细胞异常）。这就是我们将从今天开始构建未来药物发现创新引擎的方式。毕竟，正如儒勒·凡尔纳所说："所有不可能的事情都等待着被完成。"
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