摘要
阿尔茨海默病(AD)与区域性脑萎缩以及β-淀粉样蛋白(如[¹⁸F]florbetapir (FBP))和tau蛋白(如[¹⁸F]flortaucipir (FTP))的正电子发射断层扫描(PET)标记物升高相关。白质微结构在AD中也被证明受到破坏，但对其与FBP、FTP和认知障碍的具体关联了解有限。在本研究中，我们使用扩散张量成像(DTI)的体素分析和纤维束分析方法，表征AD中与PET和认知变化相关的白质微结构变化。通过回顾性研究，我们使用了381名ADNI-3参与者的数据(F:M = 200:181)。FBP和FTP结果与DTI指标相关，包括表观纤维密度(AFD)、复杂度(CX)、分数各向异性(FA)、纤维束数量(FN)和平均扩散率(MD)。进行线性回归分析，并调整年龄、性别、教育程度和认知障碍因素。在检查的18条白质纤维束中，FN与FBP标准化摄取值比率(SUVR)之间的最大负相关出现在15条纤维束中(β系数为-0.3991至-0.2877)。DTI指标与FTP SUVR之间没有观察到显著相关性。然而，与单一PET阳性或PET阴性组相比，联合PET阳性(FBP+/FTP+)通常显示出CX、FN和FA的各种纤维束的最大减少。FA的广泛变化与认知障碍呈正相关，与蒙特利尔认知评估(MoCA)的关联比简易精神状态检查(MMSE)更强。只有女性显示出MD与FBP/FTP水平之间的显著相关性，并且在FA和MD变化与认知障碍之间显示出更广泛的相关性。综合起来，这些发现表明AD中存在特定的白质微结构破坏模式，具有潜在的性别差异，并支持其作为早期生物标志物的潜在作用。
1. 引言
阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性认知障碍为特征的神经退行性疾病。在美国，约有690万65岁及以上的个体受AD影响，预计到2060年患病率将上升至1380万。AD与β-淀粉样蛋白斑块和含有tau蛋白的神经原纤维缠结的异常积聚相关。随着针对早期AD的抗淀粉样蛋白疗法的出现，人们已投入大量努力进行更早、更准确的AD诊断。例如，各种正电子发射断层扫描(PET)示踪剂，如分别与β-淀粉样蛋白和tau蛋白结合的[¹⁸F]florbetapir (FBP)和[¹⁸F]flortaucipir (FTP)，用于对与AD相关的脑异常进行更定量的评估。磁共振成像(MRI)也用于评估与AD相关的区域性脑萎缩，并排除AD的其他模拟疾病，但其在确定AD诊断方面的作用有限，尤其是在早期临床前阶段。
磁共振技术的进步，包括扩散张量成像(DTI)，使得能够对传统MRI无法实现的脑微观结构进行更细致的评估。基于水分子沿白质纤维方向的扩散，DTI允许评估各种神经系统疾病中白质微观结构的破坏。常用的体素分析指标如分数各向异性(FA)和平均扩散率(MD)分别反映纤维束方向性和扩散总速率。研究表明，AD连续体中白质微结构的改变可能作为潜在的早期生物标志物。例如，与健康对照组相比，AD患者的额叶、颞叶、顶叶白质和胼胝体中观察到FA降低和MD增加。其他研究发现FA与认知障碍之间存在显著相关性。海马体积和海马MD的组合被证明可提高AD的诊断准确性。然而，关于DTI指标与β-淀粉样蛋白和tau蛋白升高之间相关性的研究结果更为矛盾。一些结果表明tau升高与MD之间存在显著相关性，但与β-淀粉样蛋白无关，而其他研究则显示包括FA和MD在内的DTI指标与β-淀粉样蛋白升高显著相关。
体素分析的一个缺点是，虽然它们反映了白质结构的一般变化，但在解析单个体素内多个纤维群以及表征特定类型的白质微结构变化方面存在局限性。最近，扩散MRI模型的进步导致了研究单个体素内特定纤维群策略的发展，称为"纤维束"(fixel)。纤维束分析允许对各种纤维特性进行更详细的评估，包括神经纤维的密度(表观纤维密度；AFD)、主要纤维的数量(纤维束数量；FN)以及体素内纤维束的复杂度(CX)。利用纤维束分析，先前的研究已经确定了与轻度认知障碍和对照组相比，AD患者在各种纤维束中纤维密度的显著降低。纤维束分析指标在瑞典BioFINDER-2研究中也显示，在β-淀粉样蛋白阳性的轻度认知障碍个体中，扣带回束、钩束和前丘脑辐射中的纤维束分析指标降低。此外，同一研究表明，纤维束分析指标的降低与记忆衰退相关。
AD中的性别差异及其潜在病理生理学也是活跃的研究领域。AD在性别之间存在显著的患病率差异，约三分之二的美国AD患者为女性，65岁及以上的女性中有11%报告患有AD，而男性为9%。研究表明，β-淀粉样蛋白阳性的女性比β-淀粉样蛋白阳性的男性表现出更高的tau-PET保留率，主要在颞叶。此外，使用OASIS-3数据库的一项研究表明，与AD男性相比，AD女性的自由水校正FA较低。然而，我们对AD中与DTI变化相关的性别差异的理解仍然有限。
本研究的目的是通过使用体素分析和纤维束分析，以及来自阿尔茨海默病神经影像计划(ADNI)的相对较大的381名右利手参与者队列，进一步调查与β-淀粉样蛋白和tau水平直接相关的特定DTI变化。此外，我们试图确定在β-淀粉样蛋白和tau均升高的人群中DTI指标是否受到更严重的破坏，以及DTI变化的类型和程度是否存在性别差异。最后，我们探索了DTI指标作为补充认知障碍评估的影像标志物的潜在作用。我们假设体素分析和纤维束分析的结合将提供对与β-淀粉样蛋白和/或tau升高相关的白质变化更敏感的评估，并且β-淀粉样蛋白和tau均升高的人群将表现出DTI指标更明显的变化。我们还假设女性和男性与β-淀粉样蛋白和tau升高以及认知障碍相关的DTI变化具有独特的特征。
2. 方法
2.1. 参与者
本研究中使用的数据来自阿尔茨海默病神经影像计划数据库(adni.loni.usc.edu)。ADNI于2003年作为公私合作伙伴关系启动，由首席研究员Michael W. Weiner博士领导。ADNI的主要目标是测试是否可以将连续的磁共振成像、正电子发射断层扫描、其他生物标志物以及临床和神经心理学评估结合起来，以测量轻度认知障碍和早期AD的进展。有关最新信息，请参见www.adni-info.org。人口统计学变量包括年龄、性别和受教育年限。基线认知功能使用简易精神状态检查(MMSE)和蒙特利尔认知评估(MoCA)进行评估。由于本研究仅包含来自公开可用、去标识化数据库ADNI的数据，因此不需要本研究特定的知情同意。
2.2. PET成像和分类
从ADNI-3收集了FBP和FTP的基线标准化摄取值比率(SUVR)值。根据先前使用ADNI数据的研究，FBP阳性定义为SUVR > 1.1。FTP阳性根据以往研究计算。对于每位参与者，将所有可用脑区的区域FTP SUVR值取平均。FTP SUVR截断值计算为认知正常且FBP阴性个体的平均FTP SUVR的两个标准差以上。确定了1.265326的截断值，高于此值被分类为FTP+。
2.3. MRI采集和DTI分析
本研究中使用的所有成像数据均来自GE、西门子和飞利浦的3T扫描仪。使用标准化的ADNI-3协议，尽管确切的序列参数可能因系统硬件和软件而异。本研究使用基线扫描的DTI数据，近似的序列参数如下：TR = 3300 ms，TE = 71 ms，b = 500、1000和2000 s/mm2，共112个非线性方向，体素大小 = 2 × 2 × 2 mm3。MRI参数的更多详细信息可在
对于DTI分析，使用了与先前报道相似的工作流程。简而言之，所有DTI指标均使用软件包Mrtrix3 ( ( (
DTI图像和分析受到不同成像站点和扫描仪技术规范差异的影响。进行方差分析(ANOVA)以检查不同MRI扫描仪(通用电气(GE)、飞利浦和西门子3T扫描仪；Matlab2024b)之间DTI指标的变异性。FA、MD和AFD未发现显著差异，而CX和FN在扫描仪之间存在显著差异。因此，所有分析均调整了扫描仪类型。另外，皮层厚度(p = .08)和TIV体积(p = .5)测量未发现显著差异。
2.4. 统计分析
使用Matlab2024b和RStudio 4.4.3进行统计分析。使用线性回归模型评估DTI指标、FBP/FTP SUVR、MMSE和MoCA之间的关联。所有回归分析均调整了年龄、性别、教育程度和MRI扫描仪类型。在DTI指标与FBP/FTP结果的比较中(表1、表2和S2、S3表)，额外调整了认知障碍状态(例如，认知正常、早期轻度认知障碍、晚期轻度认知障碍、显著记忆担忧和AD)。对于四个FBP/FTP组之间的比较，使用方差分析进行，多重比较的Bonferroni校正P值(p < .05/4)。对于FBP+/FTP+、FBP+/FTP-或FBP-/FTP+组与FBP-/FTP-组之间的比较(表2)，使用以下公式计算PET阳性(A)组与FBP-/FTP- (B)组之间DTI指标的差异：(A-B)/mean(A,B) * 100。显著性水平设定为p < .05。对所有感兴趣区域(ROIs)内的多重比较进行了Benjamini-Hochberg算法的错误发现率校正。进行了性别分层分析，以评估DTI与FBP/FTP结果(S2和S3表)以及DTI与认知测量(S4和S5表)之间的关联，分别为男性和女性分别进行模型，并将性别省略为协变量。
3. 结果
3.1. 队列特征
共纳入381名接受FBP、FTP和脑MRI检查的右利手参与者。其中女性200名，男性181名。该队列分为四组：FBP+/FTP+ (n = 38，F:M = 23:15)、FBP+/FTP- (n = 133，F:M = 72:61)、FBP-/FTP+ (n = 5，F:M = 1:4)和FBP-/FTP- (n = 205，F:M = 104:101)。各组的平均年龄(±标准差)分别为73.9 ± 8.2、77.1 ± 7.1、77.2 ± 6.6和74.3 ± 7.5岁(p < .01)。教育年限无显著差异(FBP+/FTP+: 15.2 ± 2.5，FBP+/FTP-: 16.2 ± 2.4，FBP-/FTP+: 16.8 ± 2.7，FBP-/FTP-: 16.5 ± 2.6；p = .026)。各组之间的总颅内体积也无显著差异(p = .529)。各组之间的MMSE和MoCA评分存在显著差异(p < .001)，FBP+/FPT+组的两项评估评分最低(MMSE: 26.1 ± 3.5和MoCA 19.0 ± 6.0)，而其他组分别为MMSE: 27.9 ± 2.2、28.0 ± 1.4、28.9 ± 1.4；MoCA: 23.8 ± 4.3、25.2 ± 2.2、25.3 ± 3.6(分别对应FBP+/FTP-、FBP-/FTP+和FBP-/FTP-)。
3.2. PET SUVR值与白质微结构变化之间的相关性
在381名参与者中，观察到FBP SUVR与DTI指标子集之间存在显著的负相关。具体而言，CX、FN和FA与FBP SUVR显著相关(表1)。FN显示出最高程度的相关性，β系数在大多数检查的白质纤维束中为-0.3991至-0.2877(18条中有15条)。未显示显著差异的三个纤维束是双侧扣带回-海马和右侧扣带回-扣带回皮层纤维束。虽然具有统计学意义，但FA和CX与FBP SUVR之间的β系数较小且接近0，范围为-0.0658至-0.0269。仅在左侧皮质脊髓束中观察到MD与FBP SUVR之间的显著正相关，β系数为0.1105(表1)。
当分别检查女性和男性时，只有女性在双侧上纵束、胼胝体-钩束、右侧下纵束和左侧皮质脊髓束中显示出MD与FBP SUVR之间的正相关(β系数0.1208至0.1690)(S2表)。有趣的是，男性中没有任何纤维束显示出MD与FBP SUVR之间的显著相关性。相反，男性在左侧额枕下束、左侧前丘脑辐射和左侧下纵束中显示出FN的显著负相关(β系数-0.3977至-0.3867)。
总体而言，FTP SUVR与DTI指标之间的相关性程度较低。对于整个队列，未发现FTP SUVR与DTI指标之间存在显著相关性。仅对女性而言，在两个纤维束(右侧下纵束和左侧上纵束)中观察到MD与FTP SUVR之间的显著正相关，β系数分别为0.2643和0.1610(p < .05)。仅对男性而言，AFD在左侧皮质脊髓束中显示出显著的负相关，β系数为0.1040(p < .05)。
3.3. PET阳性与白质微结构变化
为确定PET的单一或双重阳性是否与微观白质变化更强烈相关，将队列分为四组，基于先前描述的PET阳性。四组之间每个DTI指标的组间比较显示，双重PET阳性(即FBP+/FTP+)通常与CX、FN和FA的最大减少相关，与单一PET阳性或PET阴性组相比(图1，表2)。表2显示了与PET阴性队列相比具有统计学意义的单个纤维束DTI指标值的百分比变化(Bonferroni校正p < .0125)。例如，DTI指标的最大减少见于右侧扣带回-海马纤维束的FA，其中FBP+/FTP+与FBP-/FTP-相比显示出17.7%的减少。单一PET阳性组FBP+/FTP-和FBP-/FTP+分别显示出8.6%和10.2%的减少。有趣的是，PET阳性组中DTI指标减少的总体趋势存在例外。左侧前丘脑辐射、胼胝体-钩束和右侧皮质脊髓束的CX以及左侧前丘脑辐射的FN在仅FTP阳性(FBP-/FTP+)组中与PET阴性组相比显示出各自DTI指标的增加。然而，FBP-/FTP+组的规模太小(N = 5)，无法得出CX与FTP阳性之间关系的任何结论。在PET阳性组中，MD在包括左侧皮质脊髓束、右侧扣带回-海马和右侧下纵束在内的部分纤维束中增加。然而，在单一PET阳性和双重PET阳性组之间，MD变化没有明显的趋势。
还观察到DTI指标和PET阳性之间的性别差异。只有女性在PET阳性组与PET阴性组相比时，在各种纤维束(双侧上纵束、左侧前丘脑辐射、右侧下纵束、胼胝体-钩束和左侧皮质脊髓束)中显示出MD的显著增加(S3表)。只有男性在两个纤维束(右侧扣带回-海马和右侧皮质脊髓束)中显示出FA的显著降低(S3表)。
3.4. 白质微结构变化与认知障碍之间的关联
接下来，我们询问白质微结构变化与AD症状(特别是认知障碍)之间是否存在任何关联。使用两种不同的全局认知障碍评估方法——MMSE和MoCA——因为先前的研究表明，它们在检测AD症状的敏感性和准确性方面存在不同程度的差异。认知障碍定义为MMSE ≤ 26和MoCA < 26。一般来说，MoCA评分与各种纤维束中DTI指标的更多显著变化相关(表3)。特别是，几乎所有纤维束(18条中的17条)的FA均与MoCA < 26呈显著正相关。MD与MMSE ≤ 26和MoCA < 26之间均观察到显著的负相关，但与MoCA的关联程度高于MMSE(β系数为-2.0742至-2.5974)，而MMSE的β系数为-0.9423至-0.3357。性别之间的比较显示，女性在MoCA和MMSE测量的认知障碍与FA之间以及MD与认知障碍之间显示出显著正相关的纤维束数量明显更多(S4和S5表)。
4. 讨论
4.1. DTI指标与FBP和FTP水平之间的直接相关性
DTI指标与FBP和FTP SUVR水平的直接比较显示，与FTP相比，与FBP的相关性要大得多。体素分析指标(FA和MD)和纤维束分析指标(CX和FN)均与FBP SUVR显示出统计学上显著的相关性(表1)。在DTI指标中，FN与FBP水平显示出最大程度的负相关，表明升高的β-淀粉样蛋白与白质纤维束数量的减少相关。在单个纤维束(左侧皮质脊髓束)中观察到MD与FBP SUVR之间的正相关，此外还反映了与升高的β-淀粉样蛋白相关的白质纤维束损伤增加。相比之下，整个队列中没有任何DTI指标与FTP SUVR显著相关。
先前研究检查β-淀粉样蛋白与白质微结构之间的相关性，结果存在矛盾。几项研究证明，由DTI或其他纤维束分析评估的白质微结构与β-淀粉样蛋白水平之间没有显著相关性。例如，Strain等人观察到tau蛋白与前颞叶白质完整性的关联，但与β-淀粉样蛋白无关。其他研究则显示显著相关性，包括Collij等人的研究，发现FA降低和MD增加以及径向扩散和轴向扩散度与高淀粉样蛋白负荷相关。这些差异可能归因于队列、扫描仪类型、图像采集参数和分析方法的差异。还应注意，虽然FA和CX的β系数具有统计学意义，但接近于0，表明相关性微弱或可忽略不计。
4.2. 与单一vs双重PET阳性相关的DTI指标变化
DTI指标与PET阳性之间的组间比较显示，与PET阴性组相比，PET阳性组在检查的18条纤维束中有14条的FA广泛减少(表2)。除了右侧前丘脑辐射外，双重PET阳性组(FBP+/FTP+)的FA减少最为显著，与单一PET阳性组(FBP+/FBP-和FBP-/FTP+)相比，这与双重PET阳性个体具有更严重的白质微结构破坏的假设一致。与PET阳性相关的CX和FN减少的纤维束较少，但FBP+/FTP+组与其他组相比仍显示出最大程度的减少。这些结果支持先前的研究结果，证明在β-淀粉样蛋白和tau均升高的人群中脑萎缩增加和痴呆风险增加。
在我们的队列中，仅有5名受试者为FBP-/FTP+。这并不意外，因为β-淀粉样蛋白阴性而tau阳性的个体仅占认知未受损人群的4.1%。因此，关于相关的结构异常(包括白质微结构变化)知之甚少。我们的结果显示，与FBP+/FTP-或FBP+/FTP+相比，FBP-/FTP+的FA、FX和CX减少较少。出乎意料的是，FBP-/FTP+中部分纤维束的CX和FN与FBP-/FTP-相比有所增加(表2)。由于FBP-/FTP+组规模太小，无法得出这些观察结果是否真正显著并反映潜在的代偿机制的结论。需要更多研究，如汇总数据的荟萃分析，进一步评估FBP-/FTP+个体的脑部变化。
4.3. 与认知障碍的相关性
我们还探讨了DTI指标作为可能补充认知障碍评估的影像生物标志物的潜在作用。为此，我们检查了DTI指标与MMSE和MoCA之间的关联，这两者都是广泛使用的认知障碍筛查工具。检查了两种不同的评估工具，因为先前的研究显示它们对认知障碍的敏感性不同。MoCA被认为在检测认知障碍方面具有更高的准确性，但MMSE在临床上仍然是最知名和最常用的认知障碍筛查工具之一。我们试图调查这两种评估与白质破坏之间的相关程度是否存在差异。
在我们的研究中，MoCA评分<26所表示的认知障碍与DTI指标的相关性比MMSE ≤ 26更强。FA与MoCA之间的正相关几乎出现在所有纤维束中，而没有纤维束显示出FA与MMSE之间的显著相关性(表3)。这些发现也与先前显示FA是认知障碍强预测因子的研究一致。例如，Xing等人显示平均FA值与MMSE评分显著相关。Mayo等人在AD和健康老年人中均发现FA与记忆评分之间存在显著正相关。MD与MoCA之间在部分纤维束中观察到负相关，但与MoCA相比，MMSE的相关程度更高，如结果部分所述。总体而言，这些发现支持先前的研究结果，即MoCA在区分早期认知障碍方面更敏感、更准确。应该注意的是，我们的结果仅限于与认知障碍全局评估的相关性。需要进一步研究来确定个体DTI指标与不同认知领域之间的特定相关性。
4.4. 性别差异
在女性和男性之间观察到DTI变化的几个显著差异。两性之间差异最显著的DTI指标之一是MD，只有女性显示出与FBP/FTP SUVR水平和PET阳性的正相关。特别是，右侧下纵束和左侧上纵束与FBP SUVR、FTP SUVR和PET阳性之间显示出一致的正相关。相比之下，只有男性在FN与FBP SUVR之间以及FA与PET阳性之间显示出统计学上显著的负相关(S2和S3表)。先前使用自由水校正DTI的研究显示，AD女性患者的FA较低而径向扩散率较高，但我们对AD中DTI指标的性别差异总体了解仍然有限。我们的结果表明，在与升高的β-淀粉样蛋白和tau相关的女性和男性中，存在额外类型的白质破坏，其受影响程度不同。
在检查DTI指标与认知障碍之间的相关性时也观察到性别差异。一般来说，女性在DTI指标(特别是FA和MD)与MoCA和MMSE之间显示出更强的相关性(S4和S5表)。只有男性在双侧扣带回-扣带回皮层纤维束中对MoCA和MMSE均显示出AFD的显著负相关。临床上，患有轻度认知障碍的女性表现出更明显的认知衰退，研究表明女性更快进展到轻度认知障碍和痴呆的临床诊断。我们的结果表明，女性中更广泛的白质微结构变化可能与AD中认知障碍的性别差异有关。然而，DTI变化与特定认知领域的性别差异需要进一步研究。
4.5. 局限性
当前研究有几个局限性。这是一项回顾性研究，仅包括基线成像研究和认知评估。因此，很难进行纵向评估并得出关于观察到的白质微结构变化如何影响AD进展的任何结论。此外，尚不确定白质变化在多大程度上先于临床症状。PET组在参与者数量方面分布不均，特别是仅有5名参与者的FBP-/FTP+组。一些临床数据，如合并症和遗传数据，未包含在研究中。虽然研究表明FTP与AD中潜在的tau病理学之间存在强相关性(其特征是由三重复tau和四重复tau组成的成对螺旋纤维)，但FTP的特异性存在局限性。例如，一项组织病理学研究表明，在存在继发性tau病理学的情况下，FTP摄取和组织病理学tau负荷的区域可能不匹配。此外，有证据表明FTP可能与额颞叶变性中的三重复tau和四重复tau物种结合，表明FTP对与AD相关的tau和其他tau物种的结合存在重叠。
最后，本研究仅使用基于DTI的指标评估白质变化。还有其他源自扩散MRI的建模技术，如复合阻碍和限制扩散模型(CHARMED)和神经突方向分散和密度成像(NODDI；S6表中的缩写列表)，允许表征细微的微结构变化和交叉白质纤维。DTI通常被认为在表征具有交叉纤维的复杂白质结构方面更为有限，尽管较新的纤维束分析允许对体素内单个纤维群进行更详细的表征。使用各种扩散MRI建模技术的更全面研究不仅有助于了解单个技术的优势和局限性，还可能有助于更准确地评估与AD相关的白质微结构变化。
5. 结论
观察到FBP/FTP水平与体素分析和纤维束分析衍生的DTI指标之间的独特关联。FN与FBP SUVR显示出最大程度的负相关，但与FTP SUVR无关。总体而言，FBP和FTP的双重阳性显示出DTI指标的最大变化，表明AD连续体中白质微结构破坏的进展。FA的广泛变化与认知障碍呈正相关，与MoCA评分的关联比MMSE更强。在与升高的FBP/FTP和认知障碍相关的白质破坏程度和类型方面发现了显著的性别差异。综合起来，这些发现支持白质微结构变化作为早期AD生物标志物的潜在作用，强调了潜在的性别差异，并凸显了进一步研究的必要性。
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