发表于《阿尔茨海默病与痴呆》杂志的新研究提供了证据，表明与大脑液体流动相关的基因变异会与睡眠质量相互作用，影响老年人的记忆和大脑结构。研究结果表明，某些遗传特征对阿尔茨海默病风险的影响可能在很大程度上取决于一个人的睡眠质量。这提示睡眠可能成为帮助具有特定遗传脆弱性的人群长期保护大脑健康的潜在焦点。
阿尔茨海默病是一种进行性神经系统疾病，其特征是一种名为β-淀粉样蛋白的有毒蛋白质在大脑中逐渐积累。随着时间的推移，这种蛋白质聚集成团，在神经细胞之间形成坚固的斑块。这些事件往往会导致神经毒性，并引发另一种名为tau蛋白的积累。这一生物学级联反应会导致脑细胞严重受损、组织物理性萎缩、认知能力逐渐下降，并最终发展为痴呆。
在健康的大脑中，生物机制持续运作，在有害废物造成损害之前将其清除。人脑中一个主要的废物清除网络被称为胶质淋巴系统。你可以将胶质淋巴系统想象成一个生物管道网络，利用大脑内部液体冲走细胞废物。该系统高度依赖一种名为水通道蛋白-4（AQP4）的水通道蛋白。
这种特定蛋白位于大脑中称为星形胶质细胞的特殊支持细胞的微小突起上。在这种位置上，AQP4蛋白充当微观看门人，调节液体流动并冲走废物。研究表明，这一基本的大脑清洗过程主要在我们深度睡眠休息时进行。不良的睡眠习惯往往会限制大脑有效清除β-淀粉样蛋白的能力。
由于AQP4蛋白是这一废物清除系统的主要组成部分，科学家对携带构建该蛋白生物指令的特定基因非常感兴趣。人类天生携带该基因的不同版本，这些版本在DNA序列上存在微小差异。这些微小的遗传差异被称为单核苷酸多态性，并通过家族遗传。DNA序列的微小变化可以改变人体制造AQP4蛋白的量或该蛋白的功能效率。
来自埃迪斯科文大学、联邦科学与工业研究组织及其他机构的研究团队组织了一个项目来探索这一生物动力学。他们想知道不同的AQP4基因变异是否会影响脑萎缩和认知能力下降等指标。他们还旨在观察一个人的睡眠习惯是否会改变这些遗传差异对大脑物理健康的影响。
研究人员查看了351名平均年龄约75岁的老年人的数据。这些参与者是一项名为“澳大利亚影像、生物标志物与生活方式”的持续研究项目的一部分。在观察期开始时，所有参与者均具备正常的记忆和思维能力。然而，他们被认为具有阿尔茨海默病的高风险，因为脑部扫描显示他们的大脑已经存在显著的β-淀粉样蛋白积累。
为了衡量睡眠习惯，科学家使用了一份标准问卷，要求参与者评估过去一个月的睡眠质量。该调查记录了他们的睡眠时长、入睡所需时间以及睡眠被打断的频率等细节。研究团队使用专门的医学扫描来评估每位参与者大脑的物理状态。正电子发射断层扫描（PET扫描）使团队能够测量β-淀粉样蛋白水平。
作者还使用磁共振成像（MRI扫描）来测量不同脑区的精确体积。为了评估智力表现，参与者接受了一套全面的测试，测量思维的多个领域。这些智力测试评估了执行功能、情景记忆、识别能力、语言技能和处理速度。最后，团队分析了血样，以确定每个人携带的13个不同AQP4基因变异的版本。
科学家在几年内追踪了其中许多人，以监测他们身体大脑健康和认知能力的逐渐变化。在统计分析中，团队考虑了年龄、性别、体重、抑郁和心血管疾病史等变量。科学家发现了一个AQP4基因变异与智力表现之间的直接联系，与睡眠习惯无关。携带名为rs162007的特定基因变异中较不常见版本的人，在研究开始时在记忆和思维测试中获得了更好的总体得分。
其他基因变异单独与脑容量或β-淀粉样蛋白水平之间的直接联系在统计上并不显著。然而，该研究揭示了基因与睡眠习惯相互作用影响大脑物理健康的几种方式。例如，灰质是大脑组织的外层，包含神经细胞的主体。研究人员指出，对于携带特定基因变异rs151245和rs2339214的人，较短的睡眠时长与灰质更快的流失速度相关。
“我们的研究表明，携带某些AQP4变异的人在报告睡眠时间较短时，灰质流失更快，”埃迪斯科文大学的研究员阿耶莎·米利根·阿姆斯特朗说。对于没有这些特定遗传特征的人，睡眠时间较短并未显示出同样加速的萎缩。“重要的不仅仅是你携带哪些基因，而是这些基因如何与你周围的世界互动，”阿姆斯特朗说。“同一个变异根据一个人的睡眠情况，可能看起来具有保护作用，也可能具有有害作用。”
阿姆斯特朗指出，这些相互作用凸显了一条可行的干预途径。“这很重要，因为睡眠是人们能够实际采取行动的少数可调节因素之一，”她说。研究团队还观察了大脑的脑室，即内部充满液体的腔隙。随着周围脑组织因衰老或疾病而萎缩，这些空间会自然扩大。
作者发现，较长入睡时间与更大的脑室相关，但仅限于携带名为rs7240333的基因变异的人。对于携带rs2339214变异的人，较差的整体睡眠质量预示着这些脑室随时间推移会更快扩张。白质由连接大脑不同部分的绝缘神经纤维组成。科学家报告说，对于携带另一个变异rs68006382的人，较长的睡眠时长与较小的白质体积相关。
有趣的是，研究人员还发现，某些基因变异似乎在面对不良睡眠时提供了保护作用。对于携带罕见变异rs12968026或rs3875089的两个拷贝的参与者，睡眠紊乱的加剧实际上对应着认知能力下降速度的减缓。
“我们早就知道睡眠不良与阿尔茨海默病风险有关联，”埃迪斯科文大学的研究员特尼尔·波特说。“这表明，与其假设每个高风险者都遵循相同路径，可能需要一种更有针对性的个性化方法来预防阿尔茨海默病。”
这些基因与β-淀粉样蛋白水平变化之间缺乏关联多少有些出乎意料。由于AQP4蛋白被认为有助于清除这种特定蛋白质，科学家预期会存在可测量的联系。作者认为，因为β-淀粉样蛋白的积累在数十年间非常缓慢地发生，相关的遗传效应可能在参与者生命早期就已经出现。到本研究进行时，这种积累的下游后果（如脑组织萎缩）才更明显。
读者应记住，这类观察性研究无法证明睡眠不良直接导致携带这些基因的人脑萎缩。该研究提供了关联证据，但并未最终确定因果关系。同样重要的是，观察到的脑体积和记忆得分的差异相对较小。拥有这些基因变异之一并不能保证某人会患上阿尔茨海默病。
研究人员指出了他们方法中的几个特定局限性。睡眠数据完全依赖于自我报告的问卷，这是出了名的主观性。人类记忆常常不完美，参与者可能无法准确回忆起过去一个月的确切睡眠习惯。此外，研究中长期追踪部分的样本量较小，这可能使得检测微妙的生物学变化更加困难。
研究群体也主要由白人和受过高等教育的人组成。这种缺乏多样性意味着结果可能不适用于不同人群。研究人员还专门选择了那些大脑中已经有显著β-淀粉样蛋白积累的参与者。这一特定筛选标准意味着研究结果可能无法推广到更广泛的健康公众。
“但我们还没有到推荐基因检测的阶段；我们的研究结果需要在更大、更多样化的群体中得到验证，”波特说。在实验室环境中理解这些基因变异的确切生物学功能也有助于解释它们如何物理性地影响大脑。在此之前，这些发现凸显了个性化医学在神经护理中的潜力。追踪遗传脆弱性最终可能帮助医生为老年人提供针对性的生活方式建议。
“这让我们更接近理解为什么有些人的认知衰退速度比其他快，即使他们在纸面上有相似的风险，”埃迪斯科文大学精准健康中心主任西蒙·劳斯说。“识别谁最脆弱、谁最可能从特定生活方式干预中受益，是精准健康需要发展的方向，而不是对所有有阿尔茨海默病风险的人采用相同的方法。”采取积极措施改善睡眠卫生可以作为对抗年龄相关认知衰退的实用防御手段。
这项研究题为“水通道蛋白-4 基因变异与阿尔茨海默病表型之间直接及睡眠调节关系的证据”，作者包括：特尼尔·波特、阿耶莎·米利根·阿姆斯特朗、埃莉诺·K·奥布莱恩、文森特·多雷、皮埃尔里克·布尔热、米切尔·特纳、保罗·马鲁夫、克里斯托弗·C·罗、贝琳达·M·布朗、维克多·L·维尔马涅、斯蒂芬妮·R·雷尼-史密斯、西蒙·M·劳斯，以及AIBL研究小组。
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