发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》期刊上的一项新研究提供了证据，表明与脑内液体流动相关的基因变异会与睡眠质量相互作用，影响老年人的记忆和脑结构。研究结果表明，某些基因图谱对阿尔茨海默病风险的影响可能在很大程度上取决于一个人的睡眠质量。这指向睡眠可能成为一个潜在的关键点，帮助那些具有特定遗传脆弱性的人长期保护大脑健康。
阿尔茨海默病是一种进行性神经系统疾病，其特点是一种名为β-淀粉样蛋白的有毒蛋白质在大脑中逐渐积累。随着时间的推移，这种蛋白质聚集在一起，在神经细胞之间形成固体斑块。这些事件往往会引发神经毒性，并触发另一种名为tau蛋白的累积。这种生物级联反应会导致脑细胞严重损伤、组织物理性萎缩、认知能力逐渐下降，最终导致痴呆。
在健康的大脑中，生物机制持续工作，在有毒废物造成损害之前将其冲刷出去。人脑中一个主要的废物清除网络被称为类淋巴系统。你可以将类淋巴系统想象成一个生物管道网络，利用脑内液体冲刷掉细胞废物。该系统高度依赖一种名为水通道蛋白-4（AQP4）的水通道蛋白。
这种特定的蛋白质位于大脑中被称为星形胶质细胞的特殊支持细胞的微小突起上。从这个位置，AQP4蛋白充当微观的门卫，调节液体流动并清除废物。研究表明，这种基本的脑清洗过程主要在我们处于深睡眠休息时进行。不良的睡眠习惯往往会限制大脑有效清除β-淀粉样蛋白的能力。
由于AQP4蛋白是该废物清除系统的主要组成部分，科学家们对携带构建该蛋白质生物指令的特定基因非常感兴趣。人类天生携带该基因的不同版本，这些版本在DNA序列上有微小的差异。这些微小的遗传差异被称为单核苷酸多态性，并通过家族遗传。DNA序列的微小变化可以改变一个人制造AQP4蛋白的数量或该蛋白的功能。
来自埃迪斯科文大学、联邦科学与工业研究组织及其他机构的研究团队组织了一个项目来探索这一生物动态。他们想知道不同的AQP4基因变异是否会影响脑萎缩和认知衰退等指标。他们还旨在观察一个人的睡眠习惯是否会改变这些遗传差异对大脑物理健康的影响。
研究人员观察了351名平均年龄约75岁的老年人数据。这些参与者是一个名为“澳大利亚影像、生物标志物与生活方式研究”的持续研究项目的成员。在观察期开始时，所有参与者都具有正常的记忆和思维能力。然而，由于脑部扫描显示他们已经存在显著的β-淀粉样蛋白积累，他们被认为处于阿尔茨海默病高风险状态。
为了测量睡眠习惯，科学家们使用了一份标准问卷，要求参与者对过去一个月的睡眠质量进行评分。该调查记录了诸如睡眠时长、入睡所需时间以及睡眠被打断的频率等细节。研究团队使用专门的医学扫描来评估每位参与者大脑的物理状态。正电子发射断层扫描（PET扫描）使团队能够测量β-淀粉样蛋白水平。
作者们还使用磁共振成像（MRI）扫描来测量不同脑区的精确体积。为了评估心智表现，参与者接受了一套全面的测试，测量多个思维领域。这些心智测试评估了执行功能、情景记忆、识别能力、语言技能和处理速度。最后，团队分析了血样以确定每个人携带的13个不同AQP4基因变体的版本。
科学家们对其中许多人进行了数年的跟踪，以监测他们大脑物理健康和认知能力的逐步变化。在统计分析过程中，团队考虑了年龄、性别、体重、抑郁和心血管疾病史等变量。科学家们发现了一个AQP4基因变异与心智表现之间的直接联系，无论睡眠习惯如何。携带名为rs162007的特定基因变体较不常见版本的人在研究开始时，在记忆和思维测试中表现出更高的总体得分。
其他基因变异单独与脑容量或β-淀粉样蛋白水平之间的直接联系在统计学上并不显著。然而，该研究揭示了基因与睡眠习惯相互作用影响大脑物理健康的多种方式。例如，灰质是大脑组织的外层，包含神经细胞的主体。研究人员指出，对于携带特定基因变异rs151245和rs2339214的人，睡眠时间较短与灰质随时间的更快流失相关。
“我们的研究表明，携带某些AQP4变体的个体在报告睡眠较少时，其灰质流失更快，”埃迪斯科文大学研究员艾耶莎·米利根·阿姆斯特朗说。对于没有这些特定基因图谱的人，睡眠时间较少并未显示出同样的加速萎缩。“重要的不仅是你携带哪些基因，而是这些基因如何与你周围的世界相互作用，”阿姆斯特朗说。“同样的变体根据一个人的睡眠方式，可能呈现出保护性或有害性。”
阿姆斯特朗指出，这些相互作用凸显了一条可行的干预途径。“这很重要，因为睡眠是人们实际上可以采取行动的少数可改变因素之一，”她说。团队还观察了大脑的脑室，即内部充满液体的腔体。随着周围脑组织因衰老或疾病而萎缩，这些空间会自然扩大。
作者们发现，入睡时间较长与更大的脑室相关，但这仅适用于携带名为rs7240333基因变体的人。对于携带rs2339214变体的人，总体睡眠质量较差预示着这些脑室随时间的扩大更快。白质由连接大脑不同部分的绝缘神经纤维组成。科学家报告说，对于携带另一个变体rs68006382的人，较长的睡眠时间与较小的白质体积相关。
有趣的是，研究人员还发现某些基因变体似乎在面对不良睡眠时提供了保护作用。对于携带两个较不常见版本的变体rs12968026或rs3875089的参与者，睡眠紊乱的增加实际上对应于认知衰退速度的减缓。
“我们早就知道睡眠差与阿尔茨海默病风险有关，”埃迪斯科文大学研究员特妮尔·波特说。“这显示的是，与其假设每个有风险的人都遵循相同的路径，可能需要对阿尔茨海默病预防采取更具针对性和个性化的方法。”
这些基因与β-淀粉样蛋白水平变化之间缺乏关联有点出乎意料。由于AQP4蛋白被认为有助于清除这种特定蛋白质，科学家们预期会有一个可测量的联系。作者们认为，因为β-淀粉样蛋白的积累是缓慢进行的，历时数十年，相关的遗传效应可能已经在参与者生命的更早阶段发生了。到本研究进行时，这种积累的下游后果（如脑组织萎缩）只是更明显而已。
读者应记住，这种观察性研究无法证明睡眠差直接导致携带这些基因的人脑萎缩。该研究提供了两者之间存在关系的证据，但并未明确建立因果关系。同样重要的是要注意，观察到的脑容量和记忆评分的差异相对较小。拥有这些基因变异之一并不能保证某人会患上阿尔茨海默病。
研究人员指出了他们方法论中的一些具体局限性。睡眠数据完全依赖于自我报告的问卷，这众所周知具有主观性。人类记忆往往不完美，参与者可能无法准确回忆起过去一个月的确切睡眠习惯。此外，研究长期追踪部分的样本量较小，这可能会使检测微妙的生物变化变得更加困难。
研究群体也主要由白人和受过高等教育的人组成。这种缺乏多样性意味着结果可能不适用于不同人群。研究人员还特别选择了那些大脑中已有显著β-淀粉样蛋白积累的参与者。这一特定选择标准意味着这些发现可能无法推广到更广泛的健康公众。
“但我们还没有到推荐基因检测的阶段；我们的发现需要在更大、更多样化的群体中重复验证，”波特说。在实验室环境中理解这些基因变体的确切生物学功能也有助于解释它们如何物理上影响大脑。在那之前，这些发现突显了精准医学在神经护理中的潜力。追踪遗传脆弱性最终可以帮助医生为老年人提供有针对性的生活方式建议。
“这让我们更接近理解为什么有些人比其他人衰退得更快，即使他们在纸面上具有相似的风险，”埃迪斯科文大学精准健康中心主任西蒙·劳斯说。“识别谁最脆弱，谁最可能从特定的生活方式干预中受益，是精准健康需要发展的方向，而不是对所有有阿尔茨海默病风险的人采用相同的治疗方式。”采取主动措施改善睡眠卫生可以作为对抗与年龄相关的认知衰退的实用防御手段。
该研究题为“水通道蛋白-4基因变异与阿尔茨海默病表型之间的直接和睡眠调节关系的证据”，作者为 Tenielle Porter、Ayeisha Milligan Armstrong、Eleanor K. O'Brien、Vincent Doré、Pierrick Bourgeat、Mitchell Turner、Paul Maruff、Christopher C. Rowe、Belinda M. Brown、Victor L. Villemagne、Stephanie R. Rainey-Smith、Simon M. Laws 以及 AIBL 研究组。
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