阿尔茨海默病 - 流行病学、诊断与治疗
历史背景
随着人口老龄化的加剧，在（工作）人口中，阿尔茨海默病作为最常见的痴呆形式（约50%）在职业医学领域将变得越来越重要。目前，德国已有2万人在65岁之前患上了阿尔茨海默病。工作年限越长，我们在职业医学领域遇到这种疾病的可能性就越高（Schwalen & Forstl 2008）。
"痴呆"一词源自拉丁语"demens"（失去理智），指一种持续数月到数年的慢性、渐进性、退行性的脑部器官过程，导致先前获得的认知能力严重丧失。这常常严重限制了独立生活能力。所有痴呆形式中最常见且广为人知的是阿尔茨海默病（Alzheimer disease，下文简称AD）。它由精神病学家和神经病理学家Alois Alzheimer（1864-1915）于1906年在德国蒂宾根召开的神经病学家会议上首次描述（Derouesne 2008；Schwalen & Forstl 2008）。Auguste D.作为AD的首例而声名鹊起，她患有进行性记忆力障碍，症状出现后一年内去世。通过临床观察以及对患者大脑中蛋白质沉积的检查，Alzheimer最终确定了该疾病的四个主要特征：痴呆、神经元丧失、神经纤维缠结和"小米粒样小斑点"（Graeber & Mehraein 1999）。后者后来被称为淀粉样斑块（amyloid plaques）。他明确了脑部器官病理变化与痴呆临床症状，即认知能力丧失之间的联系。Alois Alzheimer在其首次描述阿尔茨海默病时使用了"早发性痴呆"（präsenile Demenz）一词，因为患者确诊时仅51岁。过去，根据发病年龄将痴呆分为老年型（senile）和早发型（präsenile）两种，但现在通常只区分早发（<65岁）和晚发（>65岁），因为首次发病年龄似乎对临床病程和组织病理学结果没有影响（Ballenger等，1999）。
然而，当时这些研究结果并未得到太多关注，因为由于早期的高死亡率，这在当时是一种相对罕见的疾病。是Alzheimer当时的上司，精神病学家Emil Kraepelin在1910年出版的精神病学教科书中将这种早发性痴呆形式称为"阿尔茨海默病"（Hippius & Muller 2008）。随着人口老龄化，阿尔茨海默病已成为最重要的老年疾病之一，并已达到"国民疾病"的规模（Hippius & Muller 2008）。
流行病学
痴呆症构成日益增长的健康和公共卫生挑战。目前德国约100万人患有一种痴呆症，占总人口的约1%（Bickel 2000）。其中，AD约占三分之二，其次是血管性痴呆和其他痴呆形式。
德国约1500万65岁以上人口中，6-9%患有严重的认知能力丧失，使他们在日常生活中无法独立。65岁以下AD患者比例低于3%，这意味着约2万名德国人患早发性痴呆。每年约25万人新发痴呆，其中65岁以下人群每年新增约6000例。患病风险随年龄呈指数级增长，65-69岁人群的年发病率约为0.4%，而在高龄人群中超过10%。AD的发病率和患病率随年龄呈指数级增加，大约每5年翻倍。每个达到65岁的人在其余生中患痴呆的风险很高。如果其他疾病没有导致过早死亡，则80岁人群中约12%、95岁人群中约70%患痴呆（Bickel 2000）。
痴呆在两性中的发生率相似。然而，由于女性寿命更长，且痴呆随年龄增长而指数级增加，因此女性比男性更常患病。因此，痴呆症的70%影响女性，而30%影响男性（Bickel 2000）。痴呆很少作为直接死亡原因被记录，因为它不直接限制生命功能。痴呆的存在与否对直接死亡原因影响不大，因此在死亡原因统计中很少被提及（Bickel 2000）。然而，大型流行病学研究显示，AD人群的死亡率比非AD人群高一倍（Jagger等2000）。从首次诊断AD后平均生存期为3.1-3.5年，表明AD病程中其他疾病的风险和死亡率显著增加（Wolfson等2001）。
晚期痴呆患者常营养不良、免疫力低下，需人工喂养。疾病进程通常导致住院治疗，伴随卧床不起，这与肺炎、尿路感染和压疮的发病率增加相关。
在过去一个世纪的人口发展中，可以观察到老年人口在总人口中的比例持续增加，同时出生率下降。根据德国联邦统计局的预测，到未来30年内，65岁人口将再增加700万（Bickel 2000）。因此，西方工业化国家的这一年龄组人口比例将在2000年至2050年间从约14%增加到约25%。这种发展将导致总人口中非常老的人口比例不断增加。年龄与新发病率之间的密切关联将导致AD显著增加。可以预计，除非开发出预防方案和有效治疗措施，否则到2050年，德国的患者数量将增至约230万（Bickel 2000）。
病因和发病机制
病理生理学基础
初级皮层区域，负责处理运动和感觉功能，几乎不受AD的神经退行性重构影响。因此，瘫痪或感觉丧失并非该疾病的主要表现。在中枢神经系统（ZNS）中，AD主要影响皮层-皮层连接，形成联合皮层。这些细胞退化过程主要发生在颞叶和顶叶的深层区域，较少影响额叶（Hock & Nitsch 2000）。
通过这些不同联合区域之间的相互连接和复杂神经通路，大脑能够在三维空间中识别、分析环境并赋予其意义，再将这些意义与记忆联系起来。位于颞叶的内嗅皮层（entorhinal cortex）作为新皮层联合区域与海马体（hippocampus）之间的重要"枢纽"。海马体对于记忆和获取新技能至关重要。在AD病程中，这些区域的退化导致记忆能力进行性丧失，也逐渐削弱旧记忆。除了联合皮层外，基底核（nucleus basalis Meynert）、去甲肾上腺素蓝斑核（locus coeruleus）和背侧中缝核（raphe nuclei）在额叶基底部的细胞也受到退化影响（Bosboom等2004）。
当前研究将突触功能丧失确定为痴呆综合征中最重要的组织病理学相关指标，特别是皮层突触密度显著降低，主要在顶叶-颞叶和额叶区域，以及内嗅皮层和海马体。细胞退化程度与临床症状严重程度密切相关。即使在生理老化过程中也会发生缓慢的突触丧失过程，但同龄阿尔茨海默病患者的突触丧失程度更为显著。在阿尔茨海默病过程中，细胞退化不可阻挡，晚期可通过计算机或磁共振成像作为脑萎缩和脑脊液间隙扩大而明显可见。
组织病理学上，神经退行性AD表现出特征性标志。中枢神经系统的细胞外基质中可发现β-淀粉样斑块（β-Amyloid-Plaques）。它们显示染色特性，最初在20世纪中叶被错误地称为"淀粉样"（Amyloid，意为"淀粉"），因为其显示典型的淀粉样沉积物的染色特性。这个淀粉样蛋白主要成分的描述被保留下来，尽管很快发现它不是碳水化合物，而是β-淀粉样蛋白。20世纪50年代，通过电子显微镜首次显示了β-淀粉样纤维的纤维结构。这种蛋白质通过刺激星形胶质细胞和小胶质细胞并形成神经纤维缠结的能力，具有神经毒性，因为这些效应会引发炎症过程和细胞凋亡（Gotz等2001）。
第二个特征性标志是神经纤维缠结（intrazellulären Neurofibrillenbündeln），由成对的螺旋丝状结构（paired helical filaments，PHF）组成，这些结构由异常磷酸化的tau蛋白构成（Hoyer 1999）。tau蛋白通过连接微管参与神经细胞的机械稳定性。这些神经纤维变化在神经退行性疾病中并非AD特有，也见于肌萎缩性侧索硬化症或Pick病等（Hoyer 1999）。
β-淀粉样蛋白与细胞内神经纤维缠结形成之间的病理生理过程尚未完全澄清。细胞轴突与β-淀粉样蛋白和活化的星形胶质细胞接触，导致细胞体内部形成神经纤维缠结。这种轴突逆行神经元退化似乎是突触完整性丧失的原因。由39-43个氨基酸组成的β-淀粉样蛋白是更大跨膜淀粉样前体蛋白（Amyloid precursor protein，APP）的降解产物，而APP似乎对神经细胞的修复过程负责。APP基因位于21号染色体上。由于目前未知的原因，AD中淀粉样蛋白产生增加，通过蛋白酶裂解为AD-40或AD-42淀粉样蛋白。AD-42淀粉样蛋白由于氨基酸序列稍长，比较短的AD-40淀粉样蛋白具有更强的聚集倾向。这两种淀粉样蛋白通过原纤维和寡聚纤维的中间阶段，最终形成淀粉样纤维。这些纤维在组织病理可检测到的淀粉样斑块出现之前就显示出神经毒性和炎症特性。此外，淀粉样纤维促进细胞内神经纤维缠结的形成。这一阶段因细胞功能障碍导致突触丧失、轴突退化和过早细胞死亡（Glenner等1984；Haass等1992；Seubert等1993）。
第二个特征性标志是神经纤维缠结，由成对的螺旋丝状结构（PHF）构成，这些结构由异常磷酸化的tau蛋白组成（Hoyer 1995）。tau蛋白通过连接微管参与神经元的机械稳定性。这些神经纤维变化在神经退行性疾病中并非AD特有，也见于肌萎缩性侧索硬化症或Pick病（Hoyer 1995）。
在代谢层面，关于AD发病的多种假设正在讨论中。研究表明，在AD中，呼吸链中的细胞色素氧化酶活性显著降低（与生理脑老化相比），这与线粒体ATP生成减少相关（Chagnon等1995；Davis等1997；Lino等2001）。这可能与通过正电子发射断层扫描（PET）可检测到的神经元葡萄糖代谢降低相关，这在阿尔茨海默病患者中已得到证实（Hoyer 1995）。这种神经元低代谢可能解释了乙酰胆碱合成的降低，因为这是一个葡萄糖依赖且能量消耗大的过程（Meier-Ruge等1994）。
风险因素
尽管经过长期研究和流行病学研究，识别AD的可靠风险因素仍仅在一定程度上成功。AD最重要的风险因素是年龄，这从发病率随年龄呈指数级增加可见一斑（Evans 1996）。
家族史是AD发病的另一个风险因素。一级亲属患有AD的人患AD的风险增加10-30%（van Duijn等1991）。研究表明，如果患者发病较晚（>85岁），则一级亲属患AD的风险明显低于年轻患者亲属（50-54岁）的亲属（Silverman等2003）。遗传风险因素在当前研究中越来越重要，将在"遗传学"一节详细讨论。
性别至今仍是一个尚未确定的风险因素。虽然在患病率研究中女性占多数，但必须注意到女性的平均寿命比男性更长。对四个欧洲AD发病率研究的EURODEM分析显示，女性与男性相对风险为1.54比1.0（Launer等1999）。然而，其他研究显示，除80岁以上年龄组外，与男性相比，女性患AD的风险并不显著更高（Hebert等2001；Lindsay等2002）。
关于性别差异假设之一基于男女性别之间的内分泌学差异。男性在衰老过程中睾酮和雌激素水平都高于绝经前后的女性。在大脑中，睾酮可转化为雌激素（Maas等1997），后者可能具有神经保护作用。然而，从当前研究无法确定雌激素是否对痴呆具有保护作用。
教育水平较低与AD患病率较高之间的关联存在争议。一些研究显示，较低的学校教育水平和职业资格与AD发生率增加相关（Lindsay等2002），但其他研究结果与此相矛盾，未能确定这种关联。
此外，提高总体疾病风险的因素也被视为AD的风险因素。这些包括高血压、高胆固醇血症、糖尿病以及酒精和尼古丁滥用（Whitmer等2005）。
遗传学
AD可根据遗传模式分为三种形式：1. 常染色体显性家族性AD（FAD）；2. 遗传模式不明的家族性AD；3. 没有家族聚集的散发性AD。AD的大部分比例是由散发形式占主导，没有明确的遗传规律。不到1%的AD患者存在家族聚集和完全显性遗传规律，称为家族性阿尔茨海默病（FAD）。全球不到300个家族受FAD影响。目前已知三个基因，对50-80%的FAD负责：APP（淀粉样前体蛋白基因）、PSEN1和PSEN2，它们编码早老素1（PS1）和早老素2（PS2）同源蛋白（Campion等1999；Finckh等2000；Janssen等2003）。PS2位于1号染色体，PS1位于14号染色体，APP位于21号染色体。PS1和PS2突变似乎导致更具侵袭性的AD，出现在50岁之前，临床上表现为频繁的癫痫发作和肌阵挛（myoclonia）（Hock & Nitsch 2000）。
早老素的确切功能仍未知，但研究表明，早老素基因突变又影响APP的合成增加（Scheuner等1996）。除了罕见的FAD外，研究表明AD患者的亲属比对照组亲属有更高的患病风险（Silverman等1994）。对于这种家族聚集，共同的遗传因素在家族内部可能起作用（Saunders等1993）。然而，散发性AD形式占绝对主导，即没有家族聚集的迹象。在这方面，载脂蛋白E（APO-E）似乎对阿尔茨海默病发挥关键作用，它是胆固醇代谢的重要代谢物（Corbo & Scacchi 1999）。
首次被证明，APO-E-4等位基因与AD有显著关联，自那时起它被视为散发性AD的最重要遗传风险因素（Martins等2005；Chang等2004；Scarmeas等2002；Mori等2002）。有趣的是，该等位基因在人群中的出现率有显著的地理变化。APO-E等位基因在原始人群中的高频率，与工业化时间较长的群体相比，可能与环境因素有关（Corbo & Scacchi 1999）。此外，APO-E等位基因似乎对疾病病程有重要影响。携带该等位基因可导致认知能力下降加速（Martins等2005）、精神病学症状增加（Chang等2004；Scarmeas等2002）、海马体区域萎缩加剧（Mori等2002）、神经纤维和淀粉样斑块增多以及生存期缩短（Dal Forno等2002；Tiraboschi等2004）。因此，曾考虑在诊断和预后中使用APO-E-4等位基因。然而，由于该等位基因检测的敏感性和特异性较低，已暂时放弃此做法。
临床表现
AD的临床表现可能非常异质，其中渐进性记忆障碍明显处于核心位置。认知衰退速度个体差异大，似乎受多种因素影响（Sommers & Huff 2003）。早期症状常常未被察觉，因为初期非常微妙且可能被患者掩盖。疾病初期通常表现为记忆缺陷，即日益增加的健忘。较少受累的是自传性事件和遥远记忆，更多受影响的是短期记忆和超短期记忆。患者难以处理即时事件，刚刚思考的内容即丢失，难以跟踪对话。思维明显变慢且狭窄，无法识别联系，抽象能力日益受损。新信息只能不充分地储存且不再可用。语义记忆也出现丧失，连最简单的事实都无法再回忆（Garrard等1998）。学习新技能的能力也越来越多地受限。在疾病进程中，还出现逆行性遗忘，即患者越来越难以提取过去存储的信息。然而，带有强烈情感色彩的记忆内容比纯粹事实性信息更持久。此外，注意力和语言区域的障碍也日益突出。语言失去精确性，出现找词困难、重复、错语和理解力丧失。可能出现频繁的虚构（Schnider 2001）。引人注目的是，疾病初期的虚构常用于回答问题时掩盖记忆缺口。在AD发展过程中，则出现更多自发性虚构。此外，会产生"错误记忆"，即存储了当时并不存在的刺激，但后来被错误地记住（Sommers & Huff 2003）。
随着疾病进展，除了记忆外，其他功能区域也逐渐受到损害。特别是执行功能和注意力受损（Perry等2000）。出现意运动性和意念性失用症（ideatorische Apraxien），伴随异常的运动和行为序列。在任务执行之间的快速转换明显困难。患者越来越难以对反馈做出适当反应并寻找新的解决方案。一般认知灵活性的缺乏日益突出。阅读、写作和计算障碍也属于AD症状。患者常常缺乏对自己疾病和相关丧失的认识，从疾病开始阶段就已受限或完全缺失（Reiman & Caselli 1999）。随着病程进展，常出现面容失认症（prosopagnosie），无法识别熟悉面孔。患者表现出个性变化，常常表现为缺乏动力和退出社交与家庭环境。患者常常表现出不适应行为模式，越来越难以融入社会。常发展出显著的焦虑、无助感和易激惹。认知缺陷越严重，这些反应越强烈，且常与幻觉和妄想同时出现。因此，患者经常需入住老年精神病科病房。细胞退化过程持续10-30年，然后才出现临床症状。
诊断
目前，AD诊断仅能临床作出。只有死后通过脑组织活检的组织病理学检查才能确认临床怀疑（Braak & Braak 1991；Jellinger & Bancher 1998；Perl & Pendlebury 1986）。在确定痴呆的潜在原因时，应尝试进一步明确痴呆形式。神经学和内科检查以及风险因素的确定对于排除其他痴呆形式（如血管性痴呆）和具有类似症状的精神疾病（如抑郁症）尤为重要。在考虑鉴别诊断后，目前可通过进一步的诊断（如影像学和脑脊液的生物化学检查）以很高概率支持临床诊断（Buch等1998；Hampel等1999；Hulstaert等1999）。
神经心理学测试
详细的神经心理学诊断应以创建尽可能精确的受损功能能力谱系为目标。首先，应收集疾病发展过程的详细病史。为识别痴呆症状的程度，Mini-Mental-Status-Test（MMST）被国际公认为最重要的初始测试（Colliot等2008；de Leonni Stanonik等2005）。该测试执行迅速，可缩小疾病严重程度。也可使用其他神经心理学测试，但在新、更精确的痴呆测试中没有显示出优于MMST的优势。如果MMST证实痴呆怀疑，应进行更详细的针对智力能力特定子功能障碍的测试（Herholz等2000）。
影像学检查
影像学检查是捕捉大脑结构和功能的方法。为客观量化AD中的脑萎缩，结构影像学检查（如计算机断层扫描和磁共振成像）必不可少。在AD早期阶段以及用于与其他退行性脑疾病的鉴别诊断，这些检查适用性有限。因此，它们主要用于排除其他脑器官原因，如肿瘤。功能性影像学检查，尤其是正电子发射断层扫描，优势在于可以检测早期代谢过程，这些过程可能在疾病早期就已出现。最重要的参数包括葡萄糖代谢、脑血流以及乙酰胆碱酯酶活性的测量。
血液和脑脊液检查
应进行包括甲状腺功能和血脂的全面血液诊断。载脂蛋白E测定已成为标准诊断的一部分。脑脊液检查除常规指标（细胞计数、蛋白质和血清-脑脊液比值）外，还测定AD肽1-42和tau蛋白。为与克雅氏病（Creutzfeld-Jakob disease）进行鉴别，可分析14-3-3蛋白和神经特异性烯醇酶（NSE）（Kropp等1999；Zerr等1998）。
治疗
目前仅可对阿尔茨海默病进行症状性治疗，药物治疗主要由乙酰胆碱酯酶抑制剂决定。AD患者的神经递质乙酰胆碱（ACh）合成减少，因为脑中乙酰胆碱转移酶产生减少。乙酰胆碱酯酶抑制剂提高突触间隙中ACh的可用性（Giacobini 2004）。这些药物在轻至中度AD的大规模研究中证明有效（Rogers等2000）。
治疗AD的另一类重要物质是NMDA受体拮抗剂，如美金刚。通过减少谷氨酸能神经递质对NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体的传递，下游神经元免于过度刺激。这类药物在AD晚期和混合性痴呆形式中显示对症状学的稳定作用（Winblad & Poritis 1999）。
结论
在职业医学实践中，由于工作年限延长，将越来越多地遇到主观上（可能仅主观）经历记忆和记忆力障碍的患者。日常生活中可察觉的最初缺陷通常只是正常年龄相关发育的表现，不是AD的可靠指标。精确诊断或与其他疾病的鉴别诊断较为复杂。许多痴呆症的治疗通常只能对症。因此，早期发现对职业医学医生尤为重要，以及推荐适当的预防措施，例如促进工人健康生活方式。健康生活方式可以延缓发病或减轻病程严重程度。这可以始于均衡的公司食堂饮食，经由职业运动提供到多样化的继续教育和培训机会。
【全文结束】