纽约市立大学研究生中心高级科学研究中心（CUNY ASRC）的研究人员揭示了一种关键机制，将大脑中的细胞应激与阿尔茨海默病（AD）的进展联系起来。该研究发表在《神经元》杂志上，突出了小胶质细胞作为疾病相关保护和有害反应的核心参与者。
小胶质细胞，常被称为大脑的“第一响应者”，现在被认为是阿尔茨海默病病理学中重要的致病细胞类型。然而，这些细胞具有双重作用：一些保护大脑健康，而另一些则加剧神经退行性病变。了解这些小胶质细胞群体之间的功能差异一直是该研究的主要研究方向，由该研究的首席研究员、CUNY ASRC神经科学倡议和CUNY研究生中心生物学及生物化学项目的教授Pinar Ayata领导。
Ayata表示：“我们旨在回答阿尔茨海默病中有害的小胶质细胞是什么，以及如何进行治疗性靶向。” “我们确定了一种新的阿尔茨海默病中的神经退行性小胶质细胞表型，其特征是与应激相关的信号通路。”
研究团队发现，这种称为综合应激反应（ISR）的应激途径的激活促使小胶质细胞产生并释放有毒脂质。这些脂质损害神经元和少突胶质前体细胞——这两种细胞对大脑功能至关重要，也是阿尔茨海默病中最受影响的细胞类型。阻断这种应激反应或脂质合成途径可以逆转阿尔茨海默病的临床前模型中的症状。
主要发现
- 暗小胶质细胞与阿尔茨海默病：通过电子显微镜，研究人员在阿尔茨海默病患者的死后脑组织中发现了一种与细胞应激和神经退行性病变相关的“暗小胶质细胞”亚群。这些细胞的数量是健康老年人的两倍。
- 有毒脂质分泌：小胶质细胞中的ISR途径被证明驱动有害脂质的合成和释放，这些脂质导致突触丢失，这是阿尔茨海默病的一个标志性特征。
- 治疗潜力：在小鼠模型中，抑制ISR激活或脂质合成可以防止突触丢失和神经退行性tau蛋白的积累，为治疗干预提供了有希望的途径。
“这些发现揭示了细胞应激与阿尔茨海默病中小胶质细胞的神经毒性效应之间的关键联系，”该研究的共同主要作者Anna Flury说，她是Ayata实验室的成员，也是CUNY研究生中心生物学项目的一名博士生。“针对这一途径可能开辟新的治疗途径，通过阻止有毒脂质的产生或预防有害小胶质细胞表型的激活。”
对阿尔茨海默病患者的影响
这项研究强调了开发靶向特定小胶质细胞群体或其应激诱导机制的药物的潜力。
“这样的治疗方法可能会显著减缓甚至逆转阿尔茨海默病的进展，为数百万患者及其家庭带来希望，”共同主要作者Leen Aljayousi说，她是Ayata实验室的成员，也是CUNY研究生中心生物学项目的一名博士生。
该研究代表了对阿尔茨海默病细胞基础理解的重大飞跃，强调了维持整体大脑功能的小胶质细胞健康的重要性。
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