格莱斯顿研究所科学家发现神经系统疾病的遗传风险因素作用于大脑血管和免疫细胞，揭示了新的治疗靶点
日期：2025年8月4日 来源：格莱斯顿研究所
摘要：你的大脑拥有专属防御系统——最新研究显示这些"守护"细胞可能是阿尔茨海默病和中风等神经系统疾病的真正战场。科学家发现与这些疾病相关的大部分遗传风险并非作用于神经元，而是作用于构成血脑屏障的血管和免疫细胞。
完整故事
阿尔茨海默病和中风的遗传风险因素作用于大脑边界细胞而非神经元，其中一个靶点已存在可药用性。信用：Shutterstock
大脑健康不仅依赖于神经元。复杂的血管网络和免疫细胞构成了大脑的专属守护者——控制物质进入、清理废物，并通过血脑屏障防御威胁。
格莱斯顿研究所与加州大学旧金山分校（UCSF）的新研究揭示，许多与阿尔茨海默病等神经系统疾病相关的遗传风险因素，正是在这些守护细胞中发挥作用。
"研究脑部疾病时，大多数关注都集中在神经元上，"格莱斯顿研究所资深研究员Andrew C. Yang博士表示，"希望我们的发现能引发对大脑边界细胞的更多关注，这些细胞可能在阿尔茨海默病等疾病中占据核心位置。"
发表在《神经元》杂志的这项研究解答了长期存在的遗传风险起源问题，表明大脑防御系统的脆弱性可能是疾病的关键诱因。
绘制大脑守护者的基因图谱
多年来，大规模基因研究已发现数十种DNA变异与阿尔茨海默病、帕金森病和多发性硬化等疾病风险增加相关。
但一个重大谜团始终存在：超过90%的这些变异位点并不位于基因本身，而是存在于曾被视作"垃圾DNA"的非编码区域。这些区域如同复杂的调光开关，控制着基因的开启或关闭。
直到现在，科学家仍缺乏完整的"开关-基因-细胞"对应图谱，这阻碍了从基因发现到新疗法的转化过程。
新技术带来突破
血脑屏障是大脑的前沿防线——由血管细胞、免疫细胞和支持细胞组成的细胞边界，严格控制着大脑的准入权限。
然而，即便使用最先进的遗传技术，这些重要细胞也难以研究。为此，格莱斯顿团队开发了MultiVINE-seq技术，可温和地从死后人脑组织中分离出血管和免疫细胞。
这项技术首次实现了同时绘制两个层面的信息：每个细胞内的基因活性和"调光开关"设置（即染色质可及性）。研究团队分析了30份有无神经系统疾病人群的脑样本，详细揭示了遗传风险变异在所有主要脑细胞类型中的作用机制。
在格莱斯顿研究所Ryan Corces博士和Katie Pollard博士的密切合作下，主要作者Madigan Reid博士和Shreya Menon整合了单细胞图谱与阿尔茨海默病、中风等大脑疾病的大型遗传数据。这揭示了疾病相关变异的活跃位置——许多变异在血管和免疫细胞中活跃，而非神经元。
"此前我们知道这些遗传变异会增加疾病风险，但不知道其作用位置和机制，"Reid解释道，"我们的研究显示，许多变异实际上是在大脑的血管和免疫细胞中发挥作用。"
不同疾病引发不同破坏
研究最惊人的发现之一是遗传风险变异对大脑屏障系统的影响因疾病而异。
"令人惊讶的是，我们发现中风和阿尔茨海默病的遗传驱动因素有如此显著的差异，尽管它们都涉及大脑血管，"Reid表示，"这表明它们涉及完全不同的机制：中风是结构性削弱，阿尔茨海默病是功能异常的免疫信号。"
在中风中，遗传变异主要影响血管结构完整性的相关基因，可能削弱血管的物理结构。而在阿尔茨海默病中，变异增强了调节免疫活性的基因，表明过度的炎症反应而非结构性弱点才是关键问题。
在阿尔茨海默病相关变异中，PTK2B基因附近的常见变异尤为突出。这种存在于超过三分之一人口中的变异在T细胞（一种免疫细胞）中最活跃。该变异增强了基因表达，可能促进T细胞激活并进入大脑，使免疫细胞过度活跃。研究团队在标志阿尔茨海默病的淀粉样斑块附近发现了这些过度活跃的免疫细胞。
"科学家们正在辩论T细胞和免疫系统组成部分在阿尔茨海默病中的作用，"Yang表示，"我们提供了人类遗传证据，表明常见的阿尔茨海默病风险因素可能通过T细胞发挥作用。"
值得期待的是，PTK2B是已知的"可药靶点"，抑制其功能的疗法已在癌症临床试验中应用。这项新研究为探索这类药物重新用于阿尔茨海默病开辟了新途径。
位置、位置、位置
这项关于大脑"守护"细胞的研究揭示了保护大脑的两个新机遇。
位于大脑与身体的交界处，这些细胞持续受到生活方式和环境暴露的影响，这可能与遗传易感性协同驱动疾病。它们的位置也使其成为未来疗法的有希望靶点，可能允许开发无需穿透血脑屏障就能从"外部"增强大脑防御的药物。
"这项工作将大脑的血管和免疫细胞推向了聚光灯下，"Yang总结道，"鉴于它们在建立大脑与身体及外部世界关系中的独特位置和作用，我们的研究可能为开发新的、更易接近的药物靶点和生活方式干预措施提供依据，从外部保护大脑。"
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