阿尔茨海默病Alzheimer-Demenz - Neurologische Krankheiten - MSD Manual Profi-Ausgabe

阿尔茨海默病导致进行性认知功能下降，其特征是皮层和皮层下灰质中存在β-淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结。诊断主要基于临床评估；通常进行实验室和影像学检查，以寻找提示阿尔茨海默病的特定发现，并确定其他可治疗的痴呆原因。治疗包括支持性措施和药物治疗的组合。药物包括胆碱酯酶抑制剂、美金刚和针对特定患者的单克隆抗淀粉样蛋白抗体疗法。

阿尔茨海默病，一种神经认知障碍，是痴呆的最常见原因；占老年人痴呆病例的60-80%。在美国，约11%的≥65岁人群患有阿尔茨海默病。阿尔茨海默病患病率随年龄增长而上升：

• 65-74岁：5%
• 75-84岁：13%
• ≥85岁：33%

该病在女性中的发病率是男性的两倍，部分原因是女性寿命较长。在工业化国家，随着老年人口比例增加，预计患病率将上升。

病因学

大多数阿尔茨海默病病例是散发性的，发病较晚（≥65岁）且病因不明。发病风险主要由年龄预测。然而，5-15%的病例表现出家族聚集性；其中约一半表现为早发（<65岁），通常与特定突变相关。

至少有5个不同基因位点（位于染色体1、12、14、19和21上）影响阿尔茨海默病的发病和病程。

淀粉样前体蛋白、早老素I和早老素II基因的突变可能导致常染色体显性形式的阿尔茨海默病，通常表现为早发。在受影响患者中，淀粉样前体蛋白的处理发生改变，导致β淀粉样蛋白的沉积和纤维状聚集。β淀粉样蛋白是神经炎性（老年）斑块的主要成分；这些斑块由围绕淀粉样蛋白核心的变性轴突或树突、星形胶质细胞和胶质细胞组成。β淀粉样蛋白还可能以最终导致Tau蛋白（稳定微管的蛋白）过度磷酸化和形成神经原纤维缠结的方式改变激酶和磷酸酶活性。

其他遗传因素涉及载脂蛋白(Apo)-E(ε)等位基因。Apo-E蛋白影响β淀粉样蛋白沉积、细胞骨架完整性和神经元修复机制的效率。携带两个ε-4等位基因（ApoE4）的人患阿尔茨海默病的风险显著增加（高达15倍），而ε-2等位基因携带者的风险可能降低。

血管风险因素如高血压、糖尿病、血脂异常和吸烟可能增加患阿尔茨海默病的风险。越来越多的证据表明，中年时期积极治疗这些风险因素可能降低晚年认知障碍的风险。

其他因素如低雌激素水平和重金属暴露与阿尔茨海默病的关联尚未得到证实。

病理生理学

阿尔茨海默病的两个病理特征是：

• 细胞外β淀粉样蛋白沉积（在神经炎性斑块中）
• 细胞内神经原纤维缠结（成对螺旋纤维）

β淀粉样蛋白沉积和阿尔茨海默纤维导致突触和神经元丧失，进而导致大脑受影响区域的粗大萎缩，通常始于内侧颞叶。

β淀粉样蛋白肽和神经原纤维缠结导致这些损伤的机制尚未完全理解。有几种理论。

淀粉样蛋白假说认为，大脑中β淀粉样蛋白的进行性积累触发了一系列复杂事件，最终导致神经元细胞死亡、神经元突触丧失和进行性神经递质缺乏；所有这些效应都导致痴呆的临床症状。

在阿尔茨海默病患者大脑中已观察到持续的免疫反应和炎症。一些专家提出炎症是阿尔茨海默病的第三个核心病理特征。

葡萄糖代谢紊乱在阿尔茨海默病发病中可能起重要作用。

已在阿尔茨海默病中识别出朊病毒机制。在朊病毒疾病中，一种正常的、位于细胞表面的脑蛋白，即朊病毒蛋白，被错误折叠为致病形式，即朊病毒。然后，朊病毒导致其他朊病毒蛋白以类似方式错误折叠，导致异常蛋白显著增加，从而导致脑损伤。在阿尔茨海默病中，β淀粉样蛋白在脑淀粉样沉积中和Tau在阿尔茨海默纤维中被认为具有朊病毒样、自我复制的特性。

症状和体征

阿尔茨海默病患者表现出痴呆的症状和体征。

最常见的首发表现是：

• 短期记忆丧失（例如，重复提问、经常放错物品或忘记约会）

其他认知缺陷通常涉及多个功能，包括：

• 逻辑思维能力下降、处理复杂任务困难和判断力差（例如，无法管理银行账户、做出不良财务决策）
• 语言障碍（例如，难以记住常用词汇、说话和/或书写错误）
• 视空间功能障碍（例如，无法识别面孔或普通物品）

阿尔茨海默病的症状逐渐进展，但可能暂时停滞。

行为障碍（例如游荡、激越、喊叫、被害妄想）很常见。

诊断

• 与其它痴呆症评估类似
• 正式精神状态评估
• 病史和体格检查
• 实验室检查
• 神经放射学成像

阿尔茨海默病的诊断方法通常与诊断其他痴呆症相似。尽管有临床和特定的实验室及影像学特征，但阿尔茨海默病的确诊只能通过死后脑组织的组织学评估来确认。

检查包括详细的病史、神经系统检查和认知测试（如简易精神状态检查）。用于确认诊断和排除其他原因的额外检查包括脑脊液分析、实验室和生物标志物测试以及PET成像。

临床标准有助于将阿尔茨海默病与其他痴呆形式（如血管性痴呆和路易体痴呆）区分开来。

阿尔茨海默病的传统诊断标准包括以下所有：

• 临床明确证实并通过正式精神状态评估记录的痴呆
• ≥2个认知领域的缺陷
• 逐渐发作（即数月或数年，而不是数天或数周）和进行性记忆及其他认知功能恶化
• 意识无障碍
• 40岁后发病，最常见于65岁后
• 无系统性疾病（如肿瘤、脑卒中）或可能解释记忆和认知进行性缺陷的大脑疾病

然而，偏离这些标准并不排除阿尔茨海默病的诊断，特别是因为患者也可能有混合性痴呆。

美国国家老龄化研究所-阿尔茨海默病协会指南还包括以下阿尔茨海默病病理生理学中的生物标志物：

• 脑脊液中低β淀粉样蛋白浓度
• 使用特异性结合β淀粉样蛋白斑块的放射性示踪剂（如Pittsburgh Compound B [PiB]、Florbetapir）通过正电子发射断层扫描检测到的脑部β淀粉样蛋白沉积

其他生物标志物显示下游神经元变性或损伤：

• 脑脊液中Tau蛋白浓度升高或通过特异性结合Tau的放射性示踪剂的PET成像检测到的脑内Tau沉积
• 通过FDG-PET测定的颞顶叶皮层脑代谢降低，即使用氟-18(18F)标记脱氧葡萄糖（氟脱氧葡萄糖或FDG）的PET
• 通过MRI确定的内侧、基底和外侧颞叶以及内侧顶叶皮层局部萎缩

这些结果增加了痴呆由阿尔茨海默病引起的可能性。然而，指南不建议常规使用这些生物标志物进行诊断，因为目前标准化和可用性有限。指南也不建议常规检测Apo-ε-4等位基因。

实验室测试（如促甲状腺激素、维生素B12水平）和影像学检查（MRI或CT）用于排除其他可治疗的痴呆原因和可能加重症状的疾病。如果临床发现提示其他基础疾病（如HIV、梅毒），则需要对这些疾病进行检测。

鉴别诊断

区分阿尔茨海默病与其他痴呆症很困难。改良Hachinski缺血评分有时用于区分血管性痴呆（主要是多发性梗死性痴呆）和阿尔茨海默病；当没有神经影像学可用时，它只有有限的临床用途，但很有帮助。根据重要特征，可以将阿尔茨海默病与多发性梗死性痴呆（一种血管性认知障碍和痴呆形式）区分开来（见表：血管性认知障碍和痴呆与阿尔茨海默病的差异）。认知能力的波动、帕金森症状、明显的视觉幻觉和短期记忆的相对保留提示路易体痴呆（见表：阿尔茨海默病与路易体痴呆的差异）。

阿尔茨海默病患者通常比其他痴呆症患者得到更好的照顾和整洁。

表：血管性认知障碍和痴呆与阿尔茨海默病的差异

CBC = 全血细胞计数；CSF = 脑脊液；ECG = 心电图；FDG-PET = 氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描；PET = 正电子发射断层扫描；TSH = 促甲状腺激素。

改编自 Wong EC, Chui HC: Vascular cognitive impairment and dementia. Continuum (Minneap Minn) 28 (3):750–780, 2022. doi: 10.1212/CON.0000000000001124

表：阿尔茨海默病与路易体痴呆的差异

治疗

• 安全和支持措施
• 可能使用胆碱酯酶抑制剂和美金刚
• 针对特定患者的单克隆抗淀粉样蛋白抗体疗法

阿尔茨海默病的安全和支持措施与所有痴呆症相同。例如，环境应该明亮、友好和熟悉，并且应该设计成增强定向（例如，在房间内放置大钟和日历）。应采取措施确保患者安全（例如，为游荡患者使用警报监控系统）。

对可能承受重大压力的护理人员的支持也很重要。护士和社会工作者可以教护理人员如何最好地满足患者需求。医疗保健专业人员应注意护理人员压力和倦怠的早期症状，并在需要时建议支持服务。

阿尔茨海默病的症状性治疗

胆碱酯酶抑制剂在一定程度上改善部分患者的认知功能和记忆。一般来说，多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏效果相当。

• 多奈哌齐是首选药物，因为它每天只需服用一次且耐受性良好。如果几个月后看到功能性改善，应继续治疗，否则应停止治疗。最常见的是胃肠道副作用（如恶心、腹泻）。头晕和心律失常很少见。副作用可以通过逐步增加剂量来最小化。
• 利斯的明以液体溶液和贴片形式提供。
• 加兰他敏调节烟碱受体。它似乎刺激乙酰胆碱释放并增强其作用。加兰他敏可能在行为症状方面比其他药物更有益。

美金刚，一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，似乎能改善中重度阿尔茨海默病患者的感知和功能能力。肾功能不全患者应减少剂量或避免使用该药物。美金刚可以与胆碱酯酶抑制剂一起使用。

正在研究其他药物。高剂量维生素E、司来吉兰、非甾体抗炎药(NSAIDs)、银杏叶提取物和他汀类药物的有效性尚不清楚。雌激素治疗似乎对预防或治疗无益，可能有害。

阿尔茨海默病的疾病修饰治疗

单克隆抗淀粉样蛋白抗体疗法可能适用于患有轻度疾病的特定患者。单克隆抗淀粉样蛋白抗体通过减少大脑中的淀粉样斑块负担和减缓认知衰退来改变疾病，尽管观察到的临床获益是适度的。抗淀粉样蛋白抗体的作用机制是结合并清除聚集的β淀粉样蛋白。针对早期阿尔茨海默病和通过淀粉样PET扫描或脑脊液检查确认的淀粉样蛋白病理的患者的单克隆抗淀粉样蛋白抗体的临床试验显示，根据认知和功能测量确定的临床恶化率有统计学上显著的降低。

Lecanemab是一种重组人源化免疫球蛋白-Gamma-1 (IgG1)抗淀粉样蛋白抗体，可与淀粉样蛋白寡聚体、原纤维和不溶性纤维结合。在一项随机研究中，与安慰剂相比，接受Lecanemab治疗的轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病患者在18个月后，根据临床痴呆评定量表总和(CDR-SB)评分测量，认知衰退减少了27%。

Donanemab是一种IgG抗体，靶向成熟β淀粉样蛋白斑块上的焦谷氨酸。在另一项针对轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默病患者的随机研究中，与安慰剂相比，接受Donanemab治疗的患者在18个月后，根据综合阿尔茨海默病评估量表(iADRS)测量的临床衰退减少了35%。

抗淀粉样蛋白单克隆抗体疗法与显著副作用相关，包括淀粉样蛋白相关成像异常(ARIA)，表现为脑水肿(MRI信号变化)(ARIA-E)和/或微出血以及表层含铁血黄素沉积(ARIA-H)。在上述随机研究中，12.6%接受Lecanemab治疗的患者和24%接受Donanemab治疗的患者出现ARIA-E。此外，17.3%接受Lecanemab治疗的患者和19.7%接受Donanemab治疗的患者出现ARIA-H。ARIA通常在治疗早期出现，大多数患者无症状。然而，高达0.8%接受Lecanemab治疗的患者出现伴有严重症状的ARIA，如头痛、意识模糊、视力障碍、定向障碍、步态障碍和癫痫发作。在接受Donanemab治疗的患者中，有3例死亡是由严重ARIA引起的。建议对接受单克隆抗淀粉样蛋白抗体的患者进行系列脑部MRI监测ARIA。携带ApoE基因E4等位基因的患者，尤其是纯合子携带者，ARIA发生率显著更高。建议在开始抗淀粉样蛋白治疗前检测ApoEε4状态，以评估发生ARIA的风险。

预后

尽管阿尔茨海默病的进展速度各不相同，但认知衰退是不可避免的。在一项大型队列研究中，从诊断时算起的生存期为9年，尽管这一数字在研究之间有所不同，可能受其他人口统计学和临床因素的影响。无法行走的患者的平均生存期约为6个月。

患者意愿和授权

由于痴呆患者的洞察力和判断力持续下降，可能需要指定家庭成员、监护人或律师来处理财务事务。应在痴呆早期、患者失去法律行为能力之前，澄清患者对护理的意愿。应做出财务和法律安排（如永久法律监护、健康事务的永久代理）。当签署这些文件时，应确定患者的立遗嘱能力，并记录和保存检查结果。关于人工营养和急性疾病治疗的决定最好在需要之前做出。

在晚期痴呆中，姑息措施可能比极端积极的干预或住院治疗更合适。

预防

观察结果表明，可以通过以下方式降低患阿尔茨海默病的风险：

• 继续进行要求高的脑力活动直到高龄（如学习新技能、解填字游戏）
• 定期锻炼
• 控制高血压
• 降低胆固醇水平
• 富含omega-3脂肪酸且饱和脂肪少的饮食

关于酒精对阿尔茨海默病影响的证据不一，一些研究表明有保护作用，而另一些则表明风险增加。一旦发展为痴呆，通常建议避免饮酒，因为酒精可能加重痴呆症状。

重要要点

• 尽管可能涉及遗传因素，但大多数阿尔茨海默病病例是散发性的，风险主要根据患者年龄预测。
• 区分阿尔茨海默病与其他痴呆原因（如血管性痴呆、路易体痴呆）可能很困难；通常最好使用临床标准，其诊断准确性约为85%。
• 阿尔茨海默病使用支持性措施和药物治疗的组合治疗，可能包括胆碱酯酶抑制剂、美金刚和单克隆抗淀粉样蛋白抗体疗法。

其他信息

以下英文资源可能有用。请注意，MSD手册不对这些资源的内容负责。

• 阿尔茨海默病协会

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