新冠疫情暴露了全球大流行病准备工作的缺口，当时世界正在应对一种新型病原体。在前所未有的努力下，疫苗迅速开发出来，在病毒测序后12个月内就提供了安全有效的免疫接种，这一时间表在传统疫苗开发范式下是难以想象的。总体而言，新冠疫苗估计已在全球预防了1400多万人死亡¹。
疫情还表明，当科学基础设施、资金和政治意愿一致时，疫苗开发可以比以前认为的更快、更远。这一经验教训现在正应用于医学中一些最棘手的未解决问题，包括以下5种正在研发的疫苗，这些疫苗可能会改变我们所知的世界。
1. HIV疫苗
四十年的HIV疫苗研究一直受阻于同一个生物学障碍：一种变异速度超过传统免疫策略追踪能力的病毒。如今，两项1期试验IAVI G002（NCT05001373，在北美进行，n=60）和IAVI G003（NCT05414786，在南非和卢旺达进行，n=18）的令人信服的数据正在改变这一局面²。两项试验都使用了mRNA递送的种系靶向免疫原，这一策略与之前所有HIV疫苗尝试根本不同。该方法不是直接尝试引发保护性抗体反应，而是通过启动剂量激活具有种系特征的稀有幼稚B细胞前体，这些前体最终能产生广谱中和抗体（bnAbs），而异源加强剂量则推动这些细胞经过亲和力成熟的连续阶段。
在G002试验中，所有17名接受了启动和加强剂量的参与者都产生了VRC01类抗体反应。80%以上的参与者中，免疫细胞获得了与bnAb发育相关的多种有益突变。G003试验表明，启动剂量能在非洲参与者中成功激活相同的目标免疫细胞。鉴于撒哈拉以南非洲承担了全球大部分HIV负担，这一发现至关重要。此前没有任何HIV疫苗策略能够大规模成功引导bnAb前体在人体内的逐步诱导。mRNA平台能够编码复杂的构象抗原并在剂量之间快速迭代的能力，使得这一方法在蛋白质疫苗反复失败的领域中得以实现。
2. 结核病疫苗
结核病（TB）每年导致125万人死亡，在中低收入国家尤为严重，且耐药性正在上升。因此，在人群规模上部署的疫苗将成为重要的公共卫生干预措施。
开发于100多年前的卡介苗（BCG）仍是唯一获准的结核病疫苗。每年接种超过1亿剂，它能保护婴儿免受播散性疾病侵害。然而，其主要缺点是为成人和青少年提供肺结核保护的效果参差不齐，而根据世界卫生组织的数据，全球80%以上的结核病负担落在这一群体上。
一种新的疫苗候选物M72/AS01E正在开发中以填补这一空白。在2b期试验中，M72/AS01E为潜伏性结核分枝杆菌感染的成人提供了约50%的肺结核防护效果³。这种保护持续了3年，且被认为安全可施用。
3. 个性化癌症疫苗
针对从黑色素瘤到乳腺癌等多种癌症的个体化疫苗正在研发中。这些疫苗在传统意义上并非预防性疫苗，而是针对每位患者肿瘤突变谱定制的治疗性mRNA构建体。在肿瘤测序后，编码患者癌症特有的新抗原，制成特制的mRNA疫苗，旨在驱动靶向细胞毒性T细胞反应。
KEYNOTE-942试验的初步结果显示，与单独使用帕博利珠单抗相比，个性化新抗原mRNA疫苗联合帕博利珠单抗可降低高风险III/IV期黑色素瘤切除患者复发或死亡的风险⁴。3年的随访分析强化了主要发现，显示帕博利珠单抗联合治疗组2.5年无复发生存率为74.8%，而单独帕博利珠单抗组为55.6%⁵。
个性化制造的成本和物流仍然是真正的障碍，因为每种疫苗都针对患者独特定制。目前肺癌的3期试验正在进行中，可能代表癌症护理的根本性转变。
4. 通用流感疫苗
每年，流感疫苗都基于对流行毒株的监测预测进行重新配制。这一过程本质上是不完美的，产生的产品在季节性功效上高度可变。一种针对保守结构元件的通用流感疫苗将消除这种依赖性并提供有意义的保护。
目前的努力主要针对血凝素茎部（hemagglutinin stalk），即更稳定的下部区域，而非免疫优势但易变的头部。2025年5月，美国卫生与公众服务部（HHS）和国立卫生研究院（NIH）宣布了一种下一代通用疫苗平台，计划于2026年开始流感疫苗试验⁶。随着多种候选疫苗处于早期临床开发和高级试验阶段，通用流感疫苗有望在2029年前获得FDA审查。
大流行病准备维度使这成为本列表中非常重要的战略疫苗。通用产品在流感大流行初期部署，而非等待6-12个月生产匹配疫苗，可能挽救数千人的生命。
5. 广谱冠状病毒疫苗
SARS-CoV-2是20年来导致人类严重疾病的第三种新型冠状病毒，继SARS-CoV-1和MERS-CoV之后。问题不在于是否会有另一种病毒出现，而在于何时出现。
泛沙贝病毒（pan-sarbecovirus）和广谱冠状病毒疫苗候选物旨在分别针对SARS家族和更广泛的冠状病毒属引发免疫力。通过靶向冠状病毒刺突蛋白的保守区域，这些候选物可能提供对已知变异体的交叉保护，并可能在下一次病毒溢出事件成为大流行之前进行预防。
目前有多种候选物处于1期和2期试验阶段，靶向受体结合域和S2茎部区域等区域。这些区域结构受限，因此在冠状病毒家族中更为保守。
例如，在一项针对29名参与者的1期首次人体试验中，SpFN/ALFQ疫苗耐受性良好，引发了针对多种SARS-CoV-2变体和相关沙贝病毒的中和抗体反应，两次免疫后可检测到交叉免疫反应，第三次剂量后进一步增强⁷。关键的是，中和活性已证明对早期奥密克戎亚变体和clade 1沙贝病毒均有效，提供了广谱泛沙贝病毒免疫力可实现的首个人体概念验证。
作为大流行病准备工具，这些疫苗将帮助在疫情开始前在高风险人群中开发广谱免疫力，而不是在下一种冠状病毒出现后才做出反应。
展望未来
本文概述的5种候选疫苗涵盖疫苗学中一些最持久的未解决问题。仍需更多研究来确定早期信号是否能在大规模上保持，临床概念验证与人群层面部署之间的差距仍然显著。但研发管线是真实的，这些发展值得关注。
参考文献
- 新冠疫苗拯救的生命。《儿科与儿童健康杂志》。2022年9月20日在线发表。doi:10.1111/jpc.16213
- Willis JR, Murrell S, Patel R, et al. 使用mRNA编码纳米颗粒的疫苗接种推动人体HIV bnAb前体的早期成熟。《科学》。2025;389:eadr8382. doi:10.1126/science.adr8382
- Tait DR, Hatherill M, Van Der Meeren O, et al. M72/AS01E疫苗预防结核病试验的最终分析。《新英格兰医学杂志》。2019;381(25):2429-2439. doi:10.1056/NEJMoa1909953
- Weber JS, Carlino MS, Khattak A, et al. 个性化新抗原疗法mRNA-4157 (V940)联合帕博利珠单抗与单独帕博利珠单抗治疗切除的黑色素瘤（KEYNOTE-942）：一项随机、2b期研究。《柳叶刀》。2024;403(10427):632-644. doi:10.1016/S0140-6736(23)02268-7
- Weber JS, Khattak MA, Carlino MS, et al. 个性化新抗原疗法mRNA-4157 (V940)联合帕博利珠单抗治疗切除的黑色素瘤：mRNA-4157-P201（KEYNOTE-942）试验的3年更新。《临床肿瘤学杂志》。2024;42(17 suppl):LBA9512. doi:10.1200/JCO.2024.42.17_suppl.LBA9512
- 美国卫生与公众服务部；国立卫生研究院。HHS和NIH启动下一代通用疫苗平台，用于大流行性病毒。NIH。2025年5月1日发布。2026年3月16日访问
- Ober Shepherd BL, Scott PT, Hutter JN, et al. 佐剂化的SARS-CoV-2重组刺突铁蛋白纳米颗粒疫苗：一项1期、随机、双盲、安慰剂对照、首次人体临床试验。《柳叶刀·微生物》。2024;5(6):e581-e593. doi:10.1016/S2666-5247(23)00410-X
【全文结束】
