乙内酰脲衍生物Hydantoin derivatives

核心定义

详细定义与分类

乙内酰脲衍生物（Hydantoin derivatives）是一类含有乙内酰脲环（imidazolidine-2,4-dione）结构的化合物，主要作为抗癫痫药物使用。其核心结构由咪唑环骈合两个酮基组成，通过不同取代基（如苯基、烷基等）修饰形成多种药理活性分子。该类药物主要通过抑制电压门控钠离子通道（VGSC）和增强γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递发挥作用，属于传统抗癫痫药中的广谱类别。

细分类别：

1. 芳香族乙内酰脲衍生物：如苯妥英钠（Phenytoin sodium），含苯基取代，对强直-阵挛性癫痫发作效果显著。
2. 脂肪族乙内酰脲衍生物：如乙苯妥英（Ethotoin），以烷基替代苯基，作用机制类似但半衰期较短。
3. N-烷基化衍生物：如美沙妥英（Methsuximide），通过延长代谢时间增强疗效。

作用机制

乙内酰脲衍生物的主要作用机制包括：

1. 钠通道阻滞：通过结合电压门控钠通道的失活态，抑制神经元高频放电（IC₅₀约10–30 μM），延长动作电位不应期。
2. 增强GABA能效应：间接增加GABA介导的氯离子内流，抑制突触后神经元兴奋性。
3. 钙通道调节：部分药物（如苯妥英钠）可抑制T型钙通道，减少丘脑皮质异常同步化放电。

以苯妥英钠为例，其通过CYP2C9/2C19代谢为无活性的对羟基苯妥英钠，消除半衰期约18–24小时，呈非线性药代动力学特征。

限制信息

根据中美两国药品监管信息（2025年）：

• 管制级别：苯妥英钠在中国和美国均未列入麻醉或精神类管制目录，属处方药（Rx-only）。
• 危害分析：
  • 长期风险：可能导致牙龈增生（发生率约20%）、周围神经病变（剂量＞400 mg/d时风险增加5倍）及认知功能减退。
  • 特殊人群：孕妇使用可增加胎儿神经管缺陷风险（OR=3–5），需严格监测。
  • 相互作用：通过CYP450酶系代谢，与华法林、激素类避孕药等合用时需调整剂量。

临床信息

乙内酰脲衍生物主要用于：

1. 癫痫治疗：
   • 强直-阵挛性发作、部分性发作的一线药物（ILAE 2023指南推荐）。
   • 静脉制剂（如磷苯妥英钠）用于癫痫持续状态抢救（负荷量15–20 mg/kg iv）。
2. 心律失常管理：苯妥英钠对洋地黄中毒所致室性心律失常有效（IIb类推荐）。
3. 神经病理性疼痛：部分患者对三叉神经痛有效（证据等级B级）。

案例：一例32岁颞叶癫痫患者，单药苯妥英钠300 mg/d治疗后发作频率降低90%，但出现轻度共济失调，提示需个体化调整剂量。

参考文献

1. Brunton LL, Knollmann BC. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 14th ed. McGraw-Hill Education, 2023.
2. Therapeutic Guidelines: Epilepsy. Version 9. Therapeutic Guidelines Pty Ltd, 2022.
3. International League Against Epilepsy (ILAE) Guidelines. Epilepsia Open, 2023; 8(1): 1–47.
4. 中国抗癫痫协会. 临床诊疗指南-癫痫分册. 人民卫生出版社, 2022.