摘要
对于稳定型和不稳定型冠状动脉疾病(CAD)患者，采用PCI和CABG进行冠状动脉血管重建术的作用已得到充分确立，指南对冠状动脉血管重建术的适应症也达成了普遍共识。尽管血管重建术无疑革新了CAD的治疗方式，但了解近期进展及循证最优医疗疗法(OMT)同时使用的重要性至关重要。在当代临床实践中，OMT应包括所有患者使用抗血小板药物（或适应症下的双联抗血小板治疗）和降脂药物，以及绝大多数患者使用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂（或血管紧张素受体阻滞剂），同时还应处理心脏风险因素和生活方式管理。OMT是稳定型心绞痛患者的推荐初始选择，血管重建术的适应症应为OMT后症状仍持续和/或需改善预后。对于急性冠脉综合征患者或已接受PCI或CABG血管重建术的患者，长期使用OMT可改善临床结局和预后。
引言
表现为慢性稳定型心绞痛或急性冠脉综合征(ACS)的冠状动脉疾病(CAD)仍是全球发病率和死亡率的主要原因。当代临床实践中，显著且有症状的CAD通常采用经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉旁路移植术(CABG)治疗。尽管这些机械性血管重建术无疑革新了CAD的治疗，但了解在这些患者中同时使用循证最优医疗疗法(OMT)的重要性至关重要。本综述探讨了当前使用的OMT的演变、其在当代临床实践中的作用及未来发展方向。
历史发展
随着冠状动脉血管重建术（CABG和PCI）的出现以及随后技术或工艺的任何进展，这些手术都与当时可用的标准药物治疗进行了比较。这些比较性研究虽然有助于确立新型治疗方法的安全性和有效性，但也导致了一些根本性的误解。虽然最初的头对头研究确实比较了介入治疗与药物治疗，但后来比较介入加药物治疗与单独药物治疗的研究也被视为血管重建与药物管理之间的比较。这种认知可能导致血管重建患者中OMT应用的缓慢/延迟，尽管显示介入方式优越性的研究实际上显示的是当时介入与OMT结合的优越性。此外，值得注意的是，OMT是一个不断演变的概念。如今构成OMT的内容与几十年前临床试验中使用的并不相同。这些试验不太可能用当前的OMT重复进行，但了解早期试验数据的局限性很重要。OMT与冠状动脉血管重建术共同发展1 （图1）。
图1. 医疗疗法和冠状动脉血管重建术的历史发展。
降脂药物
直到20世纪60年代，弗雷明汉研究才确立高胆固醇血症是CAD的风险因素。发现任何有意义的高脂血症治疗方法又花了几年时间。1976年，远藤章发现了他汀类药物的降脂特性2。1978年，Alberts和Chen发现了一种强效他汀类药物洛伐他汀，该药于1987年成为首个可用于临床的他汀类药物。辛伐他汀最初于1988年在瑞典获批上市，随后在全球范围内获批。1994年，4S研究组在大规模高胆固醇血症患者试验中证实了辛伐他汀的临床获益。更多他汀类药物继续出现在临床领域——1991年的普伐他汀、1994年的氟伐他汀、1997年的阿托伐他汀和2003年的瑞舒伐他汀2。一种强效新型降脂药物——PCSK9抑制剂（后文将讨论）最近才出现，目前正受到深入研究。
抗血小板和溶栓药物
作为急性心肌梗死(MI)病因的冠状动脉血栓形成描述于19世纪末；然而，在20世纪前半叶，其管理仅限于卧床休息和支持性治疗3。1974年，Elwood及其同事报告了阿司匹林用于MI死亡二级预防的首个随机对照试验(RCT)。1976年，Chazov在急性MI治疗中使用了冠状动脉内链激酶，导致了首个大型随机试验，即GISSI（心肌梗死生存研究意大利组）。1988年，第二次心肌梗死生存国际研究(ISIS-2)证实，阿司匹林加入溶栓治疗可进一步降低死亡率。第一代P2Y12抑制剂于20世纪90年代进入临床实践。1996年的CAPRIE（氯吡格雷与阿司匹林用于缺血事件风险患者）试验证实了氯吡格雷在动脉粥样血栓形成患者中优于阿司匹林，通过降低复发性MI率。过去十年中，强效新型口服P2Y12抑制剂普拉格雷（FDA批准2009年）和替格瑞洛（FDA批准2011年）已进入临床实践。静脉注射P2Y12抑制剂坎格瑞洛于2015年6月获得FDA批准。
其他心脏药物
1962年，James Black开发了首个β受体阻滞剂普萘洛尔。1976年，开发出选择性β受体阻滞剂阿替洛尔。1977年，Cushman和Ondetti开发了首个血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂卡托普利。1992年，Pfeffer及其同事在SAVE（生存与心室扩大）试验中证实ACE抑制剂可预防心室重构并降低MI后死亡率。血管紧张素受体阻滞剂(ARB)也在20世纪90年代开发出来。
定义OMT
由于OMT一直在变化，定义其构成内容仍具挑战性。除非有禁忌症或无法耐受，抗血小板药物和降脂药物适用于所有患者。双联抗血小板治疗(DAPT)推荐用于ACS后（通常12个月）或PCI后（3至12个月）患者。然而，DAPT也可考虑用于特定高风险稳定型CAD患者或ACS后延长使用。ACE抑制剂或ARB推荐用于所有ACS后患者以及有高血压、糖尿病、慢性肾病或左心室收缩功能障碍的稳定型CAD患者。β受体阻滞剂也推荐用于所有ACS后患者，但其在稳定型CAD中的使用存在争议4。我们主张将β受体阻滞剂作为有症状稳定型CAD患者或接受血管重建术治疗广泛CAD（即SYNTAX样患者）5或CABG后患者6的一线抗心绞痛药物。OMT还应包括使用药物和生活方式干预对其他心血管风险因素的适当管理。我们建议的OMT构成内容见表1。
当前最优医疗疗法状态
稳定型冠状动脉疾病的OMT
OMT是稳定型心绞痛患者的推荐初始选择，尤其是缺血负担较低的患者7。第二项医学、血管成形术或外科手术研究(MASS-II)虽然对临床结局统计效力不足（n=611），但在10年随访中显示OMT与血管重建术之间生存率无显著差异（OMT 69%，CABG 75%，PCI 75%，p=0.09），尽管PCI组和OMT组MI率和重复血管重建率增加8。一项患者水平的荟萃分析比较了1972年至1984年间稳定型CAD患者的初始CABG手术（n=1,325）与初始药物治疗（n=1,325）对生存率的影响。CABG组在五年（10.2%对15.8%，p=0.0001）和十年（26.4%对30.5%；p=0.03）时死亡率显著低于药物治疗组。CABG的益处在最高风险类别的患者中最为明显。CABG对未保护左主干或三支血管CAD患者提供了生存获益，特别是那些症状严重、早期运动试验阳性和/或左心室功能受损的患者9。然而，这些早期试验发生在当代临床实践中所称的OMT之前。一些重要临床研究中不同OMT组成部分的使用情况见表2。
具有里程碑意义的COURAGE（临床结局利用血管重建和积极药物评估）试验将2,287名无左主干受累的显著1-、2-和3-支血管CAD患者随机分配至单独OMT或OMT加PCI组。该试验中，基线时96%患者使用阿司匹林，88%使用他汀类药物，87%使用β受体阻滞剂，64%使用ACE抑制剂或ARB。在五年时，95%患者使用阿司匹林，93%使用他汀类药物，85%使用β受体阻滞剂，78%使用ACE抑制剂或ARB。该试验发现，在4.6年随访中，死亡或非致死性MI的主要复合终点无显著差异10。两组在无心绞痛方面也相当10。然而，值得注意的是，在COURAGE试验的核医学亚组研究中，PCI组心肌缺血减少幅度更大（2.7%对1.6%，p<0.0001）11。但缺血程度与未来事件之间无相关性12。在OMT组与PCI+OMT组中，无至轻度（18%和19%，p=0.92）和中至重度缺血（19%和22%，p=0.53，交互作用p=0.65）的主要终点（死亡或MI）相似12。
Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes (BARI 2D)试验纳入2,368名患有CAD的2型糖尿病患者，随机分配至接受立即血管重建术（PCI或CABG）加强化药物治疗或仅强化药物治疗。主要终点是死亡率和主要不良心脑血管事件(MACCE)率，即死亡、MI或卒中的复合终点。在五年随访时，PCI组与药物治疗组之间的MACCE无显著差异。然而，与药物治疗组相比，CABG组的MACCE率显著较低（22.4%对30.5%，p=0.01）。尽管如此，在CABG或PCI亚组中，药物治疗组与血管重建组之间无显著生存差异13。
血流储备分数(FFR)与血管造影用于多支血管评估2 (FAME 2)试验将888名稳定型CAD且至少存在一处功能显著狭窄（FFR≤0.80）的患者随机分配至单独OMT组与PCI加OMT组。该试验因主要终点（死亡、MI和紧急血管重建的复合终点）在PCI组显著优于OMT组而提前终止。然而，必须注意的是，主要终点的差异主要由紧急血管重建驱动，死亡率或MI无差异14。一项比较初始冠状动脉支架植入与OMT的八项RCT荟萃分析（n=7,229名患者）发现，在平均加权随访4.3年期间，死亡率（OR 0.98，95% CI：0.84-1.16）、非致死性MI（OR 1.12，95% CI：0.93-1.34）和持续性心绞痛（OR 0.80，95% CI：0.60-1.05）无差异15。其他荟萃分析也得出类似结果16。因此，使用OMT治疗稳定型CAD患者仍然适当，血管重建术（PCI或CABG）的适应症应为OMT后症状持续和/或改善预后7。
急性冠脉综合征的OMT
当代临床实践中，大多数ACS患者确实接受冠状动脉造影和PCI或CABG血管重建术。然而，OMT也是ACS患者管理中不可或缺且互补的组成部分。对有ACS病史患者使用阿司匹林与主要血管事件大幅减少相关17。与单独使用阿司匹林相比，包含阿司匹林和P2Y12抑制剂的DAPT改善了ACS患者的结局7。与氯吡格雷相比，新型P2Y12抑制剂普拉格雷和替格瑞洛改善了结局18。在TRITON TIMI-38研究中，接受PCI并使用包含普拉格雷的DAPT治疗的ACS患者与使用氯吡格雷的DAPT相比，在指数PCI 15个月随访时MI率、紧急靶血管重建率和支架内血栓形成率较低19。但出血风险增加，对死亡率无影响19。然而，在TRILOGY ACS试验中，与氯吡格雷相比，普拉格雷并未显著降低NSTE-ACS患者的心脏死亡、MI或卒中频率20。在PLATO试验中，对于接受或未接受侵入性策略治疗的ACS患者，与氯吡格雷相比，DAPT方案中包含替格瑞洛可降低血管死亡、MI或卒中的复合终点（替格瑞洛组9.8%对氯吡格雷组11.7%；HR 0.84，95% CI：0.77-0.92；p<0.001）21。替格瑞洛也显著降低了支架内血栓形成率。如果耐受，DAPT应至少持续12个月；然而，有证据表明，对于高出血风险患者可缩短DAPT持续时间，对于高缺血/血栓风险患者可延长DAPT持续时间。基于个体出血与缺血/血栓风险的进一步数据和个性化应用是必要的。对于有糖尿病、前壁MI或左心室收缩功能障碍证据的ACS后患者，也推荐使用ACE抑制剂和/或盐皮质激素受体拮抗剂22。同样，除非患者有心源性休克、失代偿性心力衰竭或严重显性传导疾病，否则推荐在ACS后使用β受体阻滞剂7。Kurlansky等人最近发表了来自冠状动脉血管重建评估(CARE)多中心登记处的数据，显示在3,228名非ST段抬高型MI患者中，抗血小板、降脂和β受体阻滞剂治疗的使用与MACE-free生存率显著提高相关（三种药物p=0.001）23。
血管重建术后OMT
无论接受PCI还是CABG血管重建治疗，OMT仍是患者管理的基石10,24。血管重建术后动脉粥样硬化继续进展，与左心室功能恶化和复发事件相关。OMT可能通过减少冠状动脉疾病进展和预防新斑块破裂或血栓事件而产生有益效果25。适当使用二级预防治疗已被证明可降低血管重建术后的死亡率和MI26。然而，即使在已接受冠状动脉血管重建（尤其是CABG后）的已确诊CAD患者中，OMT用于二级预防的使用仍不足27-30。在Euro Heart Survey中，相当比例的慢性稳定型心绞痛患者（无论接受药物还是侵入性治疗）未使用OMT，且这与不良结局相关31。
SYNergy between percutaneous coronary intervention with TAXus and cardiac surgery (SYNTAX)试验的事后分析显示，血管重建术后（PCI或CABG）出院时仅41%患者接受OMT（定义为至少一种抗血小板药物、他汀类药物、β受体阻滞剂和ACE抑制剂的组合）；五年随访时接受OMT的患者更少（PCI 40%；CABG 36%）5。OMT与五年死亡率显著降低相关（HR 0.64，95% CI：0.48-0.85，p=0.002）和死亡/MI/卒中复合终点（HR 0.73，95% CI：0.58-0.92，p=0.007）5 （图2）。该研究提示OMT的所有组成部分对减少不良结局都很重要。此外，OMT在PCI和CABG组中均改善了结局，无显著交互作用（p值=0.44），证实了OMT对PCI和CABG治疗患者的同等重要性5。
图2. OMT对SYNTAX患者临床结局的影响。OMT在整个五年随访期间显著降低了死亡风险（A）或死亡/MI/CVA复合终点（B）。显示了具有95%置信区间(CI)的风险比(HR)（经Iqbal等人许可转载，Circulation 20155）。CVA：脑血管意外；MI：心肌梗死；OMT：最优医疗疗法
DAPT试验的事后分析显示，仅63%患者接受OMT（定义为阿司匹林、他汀类药物、所有患者使用β受体阻滞剂，以及指南建议时使用ACE抑制剂/ARB的组合）。与未接受OMT的患者相比，接受OMT的患者MI率（2.7%对3.7%，p=0.003）、MACCE（4.6%对5.7%，p=0.007）和出血（1.6%对2.5%，p<0.001）较低。但死亡率（1.6%对1.9%，p=0.155）无差异32。在CARE登记处，接受CABG的973名患者和接受PCI的2,251名非ST段抬高型MI患者在长期（5年以上）随访中均从OMT中显著获益，无论血管重建策略如何23。OMT的使用是MACE-free生存率的独立预测因素（不依从HR 2.79，95% CI：2.19-3.54，p<0.001）23。因此，血管重建术后患者应长期持续使用OMT至关重要。作者还建议，对于未坚持OMT的患者，CABG结局优于PCI，而对于坚持OMT的患者，PCI和CABG提供相似结局23。尽管这是基于从少量患者的亚组分析得出的回顾性数据，但从生物学上看是合理的，因为CABG结局可能不受移植物近端原生血管疾病进展的影响，而PCI仅处理治疗的节段33。因此，在决定首选血管重建方法时考虑OMT依从性是合理的，但更重要的是提高PCI和CABG治疗患者的依从性34。
未来方向
OMT意识
需要进一步工作提高医生和患者对继续使用OMT（尤其是血管重建术后）的认识。OMT是对PCI或CABG的补充而非竞争。长期药物治疗的依从性，特别是在无症状患者中，仍然很低。应在每次临床接触时向患者强调OMT的重要性以提高依从性。将OMT药物组合成单一药片（多效药丸）也可能提高依从性35。必须识别并解决OMT使用障碍，包括治疗成本、医生和患者认识不足、随访不足、药物副作用等36,37。需要进一步研究了解OMT使用不足的原因及可能改善OMT使用和依从性的干预措施。
监测依从性和治疗效果
关注实现药物的预期治疗效果（他汀类药物的脂质谱、β受体阻滞剂的心率控制和血压控制等）可能比仅处方药物更为适当。然而，必须注意的是，他汀类药物具有超越降脂的多效性作用（对炎症、内皮功能等），因此即使脂质谱正常，对已确诊CAD或ACS的患者也有益。
Farkouh等人显示，在Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Optimal Management of Multivessel Disease (FREEDOM)试验中仅8%患者、COURAGE试验中18%患者和BARI 2D试验中23%患者达到了控制血压、胆固醇、糖尿病和戒烟的目标38。在Prospective observational LongitudinAl Registry oF patients with stable coronary arterY disease (CLARIFY)登记处（n=33,177），近41%使用β受体阻滞剂的患者心率高于70 bpm39。BARI 2D试验的事后研究评估了2,265名患者五年随访中生存/心血管事件与控制六个风险因素（不吸烟、非高密度脂蛋白胆固醇≤130 mg/dl、甘油三酯≤150 mg/dl、血压[收缩压≤130 mmHg；舒张压≤80 mmHg]、糖化血红蛋白≤7%）之间的关系。低于预定目标水平的风险因素数量与死亡和死亡、MI、卒中复合终点密切相关。作者得出结论，通过方案指导的强化药物治疗同时控制多个风险因素可改善心血管发病率和死亡率40。因此，定期监测心率、血压、脂质谱和HbAIc以优化二级预防治疗很重要。
生活方式调整
除血管重建术和OMT外，所有心脏患者均应鼓励采用健康生活方式，包括健康饮食、规律身体活动和管理其他心脏风险因素。血管重建术后继续吸烟的患者长期结局较差41,42。在SYNTAX试验中，吸烟者因复发性MI发生率较高而临床结局更差。吸烟是死亡/MI/卒中复合终点（HR 1.8，95% CI：1.3-2.5，p=0.001）和MACCE（HR 1.4，95% CI：1.1-1.7，p=0.02）的独立预测因素。基于运动的心脏康复也被证明可改善结局和功能状态，但其应用率仍然很低43。对已确诊CAD患者进行的前瞻性队列研究和随机对照试验的系统评价显示，戒烟（相对风险[RR] 0.64，95% CI：0.58-0.71）、增加身体活动（RR 0.76，95% CI：0.59-0.98）和饮食改变（RR 0.56，95% CI：0.42-0.74）可降低死亡率44。Bittner等人还显示，同时控制多个心血管风险因素可改善结局40。患者关于生活方式调整的教育仍有很大改进空间，应作为医疗管理的组成部分45。
新型疗法需求
有数据表明，过去二十年中，进入临床试验的新型心血管药物数量减少46。这可能反映了更多关注开发介入产品（新型支架等）。然而，许多领域需要进一步发展，包括预防心肌功能障碍和心脏再生疗法。近年来的一项显著成就是开发了PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型）酶抑制剂。Evolocumab是一种抑制PCSK9并降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇水平约60%的单克隆抗体。Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER)双盲、安慰剂对照试验将27,564名动脉粥样硬化性心血管疾病且他汀类药物治疗下LDL胆固醇水平≥70 mg/dl（1.8 mmol/l）的患者随机分配至接受evolocumab或匹配安慰剂的皮下注射。主要疗效终点是心血管死亡、MI、卒中、不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血管重建的复合终点。关键次要疗效终点是心血管死亡、MI或卒中的复合终点。中位随访时间为2.2年。在48周时，evolocumab使LDL降低59%，从基线中位值92 mg/dl（2.4 mmol/l）降至30 mg/dl（0.78 mmol/l）（p<0.001）。与安慰剂相比，evolocumab治疗使主要终点风险降低15%（9.8%对11.3%，p<0.001）和关键次要终点风险降低20%（5.9%对7.4%，p<0.001）47。对心血管死亡率无影响，但MI风险显著降低27%，卒中风险降低21%。多种其他PCSK9抑制剂正在临床开发和评估中。
进一步数据需求
对于有显著缺血的患者，常规血管重建术（PCI或CABG，视情况而定）加OMT的策略与仅OMT的初始方法相比，是否会降低死亡率或MI率，或改善生活质量尚不确定。正在进行的International Study of Comparative Health Effectiveness With Medical and Invasive Approaches (ISCHEMIA)试验旨在确定管理有稳定型CAD、中至重度缺血且症状可药物控制患者的最佳方法。还需要进一步数据来定义可能从长期DAPT中获益的患者亚组。
结论
除非有禁忌症或无法耐受，所有稳定型冠状动脉疾病或急性冠脉综合征患者均应接受OMT。OMT改善心脏患者结局，其影响可能超过经皮与外科血管重建的选择。对于稳定型CAD患者，OMT应为首选初始治疗，并对因症状或预后原因接受PCI或CABG的患者作为血管重建治疗的补充。
作者视角
– 冠状动脉疾病的药物治疗与冠状动脉血管重建技术并行发展。
– OMT是稳定型冠状疾病患者的首选初始疗法。
– 血管重建适用于难治性症状或预后显著的冠状动脉疾病。
– OMT改善接受药物或侵入性治疗的稳定型冠状动脉疾病和急性冠脉综合征患者的结局。
– OMT是对PCI或CABG的补充，应在血管重建术后继续使用。
利益冲突声明
作者声明无利益冲突。
【全文结束】