引言
世界卫生组织（WHO）将痴呆症视为公共卫生优先事项。根据世卫组织数据，目前全球有5500多万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增至1.39亿人[1]。痴呆症目前是全球第七大死因，也是非传染性疾病中的第五大死因[2]。
"脑健康"是指认知、感知、社会情感、行为和运动技能等脑功能状态，使人能够充分发挥潜能，无论是否患有疾病；这是世卫组织的定义[3]。维持脑健康通常包括健康生活方式、参与刺激大脑的活动，以及采取措施预防神经系统疾病及其破坏性症状，如认知能力下降和痴呆症。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的病因，占病例的60-70%[4]。尽管新疗法正在研发中，但目前痴呆症尚无治愈方法。可以假设，有效治疗可能需要多种不同的治疗途径，而最具前景且社会经济效益最佳（对保险公司减轻负担的成本效益分析）的干预措施是预防——"最佳治疗是预防"[5,6]。
已有几项倡议针对这一公共卫生优先事项。2017年，世界卫生大会通过了《2017-2025年应对痴呆症的公共卫生行动全球计划》[7]。该全球行动计划为政策制定者、国际、区域和国家合作伙伴以及世卫组织在以下领域提供了全面的行动蓝图：将痴呆症作为公共卫生优先事项；提高痴呆症意识并创建包容痴呆症患者的社会；降低痴呆症风险；诊断、治疗和护理；痴呆症信息系统；为痴呆症患者护理者提供支持；以及研究和创新。
在欧洲层面，欧洲神经病学学会（EAN）最近（2025年）提出了"促进和改善欧洲脑健康并缩小意识和资金差距的路线图"[8]。该倡议旨在增强终身脑健康，降低相关疾病的患病率和影响，因为投资脑健康可以降低医疗保健成本，带来长期经济效益，并显著改善福祉[8]。
在国家层面，德国需要强调三大行动。首先，2022年，德国脑科学理事会提出了"德国脑科学计划——2030年议程"，主张人类健康稳定取决于脑健康的维持，基于目前全球25%的人口受神经系统或精神疾病影响，仅在欧洲每年造成超过8000亿欧元的费用[9]。其次，最近的国家痴呆症指南建议，医疗保健专业人员在为轻度认知障碍和痴呆症患者提供咨询时应考虑可改变的风险因素[10]。第三，通过这篇关于认知能力下降和痴呆症预防的论文，以及在其他神经疾病领域，德国神经学会（DGN）专注于在生命各个阶段预防神经系统疾病，采取促进意识、教育、个体化治疗和公共卫生的策略。因此，本文旨在引起人们对这一公共卫生优先事项的关注，并提供关于认知能力下降和痴呆症预防的最新研究、知识和潜在策略。
风险因素的现状
2020年，有研究估计，通过一生中对以下风险因素进行干预，可以预防约40%的痴呆症病例[11]：早年教育水平低；糖尿病；高血压；听力损失；身体活动不足；过量饮酒；吸烟；肥胖；脑外伤；中年抑郁症；以及晚年社会孤立和空气污染。2024年，一项更新的综述证实了上述标志物对痴呆症转化的影响，并确定了另外两个因素，即中年高LDL胆固醇和视力损失[6]，通过为这些高风险人群应用适当的预防策略，痴呆症病例的估计减少率达到了45%[6]。众所周知，优化和治疗这些可改变的风险因素可以减少血管损伤、压力和炎症过程，增强大脑的心理功能和表现（认知储备），并减少潜在的疾病机制。全球范围内，特别是治疗听力损失和中年高LDL胆固醇，以及避免晚年社会孤立，似乎对预防痴呆症有显著影响[6]。然而，需要注意的是，不同国家的治疗建议可能有所不同。例如，德国当前最相关风险因素估计为听力损失、动脉高血压、抑郁症、肥胖和吸烟[5]。除了这些单一因素外，特别是患有身体和心理健康多病共存的个体患痴呆症的风险更高[12]，这突显了早期多学科识别和治疗的重要性。
尽管许多研究集中在识别潜在风险因素上，但目前尚不清楚痴呆症风险是否应根据单一风险档案进行个性化或分层，可能是由于每个单独标志物的假阳性率较高。在这方面，复合可改变风险评分，如脑健康生活方式（LIBRA）指数[13]或澳大利亚国立大学阿尔茨海默病风险指数（ANU-ADRI）[14]具有反映该综合征多因素病因的优势。初步结果显示，LIBRA指数每增加一个标准差，痴呆症风险增加21%[13]。这支持了反映脑健康的复合风险评分在减少不同地理和社会人口群体中痴呆症风险方面的相关性[13]。然而，需要进一步研究以评估这些复合评分在临床护理环境中预防痴呆症的有效性。
德国当前的国家痴呆症S3指南[10]已建议在咨询期间考虑潜在的可改变风险因素。不幸的是，医疗保健系统仍未充分承认维持脑健康和预防痴呆症的重要性。为弥补这一护理差距，需要多学科团队合作。与家庭医生和全科医生的密切合作对于未来进一步降低痴呆症风险也是必要的。
减缓或预防痴呆症的多模式临床对照试验现状（与疾病阶段相关）
识别有效策略以减缓或预防阿尔茨海默病和其他痴呆症中的认知能力下降是关键的公共卫生优先事项，这由患病率上升以及相关的经济、心理和社会负担所驱动。由于与年龄相关的衰退通常由混合病理引起[15]，成功治疗可能需要解决多种机制的多模式方法，包括阿尔茨海默病和血管病理。大多数多领域干预主要旨在增强认知储备。这些方法增强了大脑在神经病理变化下的功能维持能力。虽然它们不能阻止阿尔茨海默病中β-淀粉样蛋白或tau的积累，但可以提高韧性并延迟认知能力下降的临床表现。
各种随机对照试验（RCTs）已研究了痴呆症预防策略。虽然早期临床试验主要关注单一风险因素，但大规模多模式随机对照试验现在正在调查复杂生活方式干预的有效性，这些干预同时针对痴呆症风险增加或临床前/前驱阶段参与者的多个可改变风险因素（表1）。
开创性研究是2015年发表的FINGER（芬兰老年干预预防认知障碍和残疾研究）研究，该研究成功证明了这种多组分干预对认知功能的有效性[16]。该研究考察了为期两年的多领域干预对痴呆症风险增加的老年人群的影响，包括营养咨询、锻炼、认知训练和心血管风险因素治疗。结果显示，与对照组相比，多领域干预改善了认知功能，特别是心理运动速度（提高150%）和执行功能（提高83%），但对复杂记忆功能的影响较小（提高40%）。
欧洲其他基于生活方式的研究，如法国阿尔茨海默病多领域预防试验（MAPT[17]）、欧洲HATICE研究[18]和荷兰前痴呆症血管护理干预研究（pre-DIVA[19]），结果不太明确，但显示对特定高风险亚组的认知功能有益。然而，澳大利亚BBL-CD研究[20]（2020年）表明，短期生活方式改变可以增强主观或轻度认知下降个体的认知表现。
这些有希望但仍然不一致的发现启发了World-Wide FINGERS（WW-FINGERS网络）联盟的建立，该联盟于2017年启动，现已汇集了40多个国家进行认知能力下降和痴呆症的生活方式研究[21,22]，旨在在不同环境中调整和优化FINGER模型，以确定全球有效的预防策略。
SMARRT研究[23]通过健康咨询和护士随访，对172名成年人进行了为期两年的个性化风险降低目标研究。干预导致复合认知评分改善（标准差平均治疗效果为0.14，95% CI 0.03-0.25），与接受痴呆症风险降低信息的对照组相比，改善了74%。
作为德国Age-Well研究的一部分[24]（2024年发表），在德国招募了1,030名成年人，他们在痴呆症风险计算器上得分高于平均水平，该计算器考虑了年龄、性别、出生日期、身高和体重、血清胆固醇、收缩压和舒张压、身体活动和教育水平。干预包括优化饮食和药物，以及身体、社交和认知活动。尽管干预导致LIBRA评分降低，但作者得出结论认为干预缺乏针对性和强度[24]。
最后，POINTER-US（通过生活方式干预保护脑健康以降低风险）研究最近调查了生活方式改变（包括饮食咨询、身体活动、认知训练和自我监测）对认知能力下降风险增加的老年人群认知功能的影响[25]。结果显示，结构化和自我指导的干预都导致整体认知功能的改善。然而，结构化干预组的改善明显大于自我指导组。该研究表明，结构化多领域生活方式干预可能在改善认知功能方面更有效，强调了指导和支持在促进生活方式改变以促进认知健康方面的重要性。
在此背景下，值得注意的是，随机对照试验被认为是评估干预有效性和风险因素因果关系的金标准，但由于干预期长和复杂的临床试验设计环境，在痴呆症研究中往往不可行。因此，需要使用因果推断方法，如准实验或生态学研究来补充证据。一项Cochrane综述显示，34项研究中有23项报告了随机对照试验和观察性研究的可比效果估计值，但在高异质性的情况下出现了差异[26]。这些发现突显了在痴呆症研究中进行随机对照试验的挑战，以及替代研究方法补充证据的重要性。
综上所述，这些临床试验表明，多领域干预、饮食改变、认知训练和心血管风险因素治疗对痴呆症预防具有前景。
认知能力下降和痴呆症的原始预防、一级预防、二级预防、三级预防和可能的四级预防现状
根据疾病的自然史，预防保健措施可以相应分组，以针对疾病的这些阶段进行预防。对于认知能力下降和痴呆症，自然史顺序如下：正常认知、主观认知能力下降（SCD）、轻度认知障碍（MCI）、轻度痴呆、中度痴呆，最后是重度痴呆（图1）。
最早的预防模式是原始预防，针对儿童和青少年，通过解决社会决定因素、公共卫生政策和早期生活干预来尽可能降低风险（表2）。
一级预防是关于阻止心理健康状况的发生，针对一般人群。这里最相关的是预防或延迟痴呆症的14个可改变风险因素，这些已在2024年柳叶刀常设委员会报告中概述[6]。证据表明"越早越长越好"和"减少风险永远不会太早或太晚"[6]。因此，多组分干预不仅与一级预防相关，也与二级甚至三级预防相关。
二级预防针对前驱疾病阶段，因此重点是早期疾病检测。在此阶段可以实施多组分干预，包括认知和身体训练、生活方式改变以及合并症管理。此外，最近批准的针对早期症状性阿尔茨海默病的lecanemab和donanemab抗淀粉样蛋白抗体治疗符合二级干预策略。目前的研究正在调查具有某些生物标志物的高风险阿尔茨海默病症状发展患者是否可以通过lecanemab（AHEAD 3-45研究[27]）或donanemab（TRAILBLAZER-ALZ 3试验[28]）治疗降低认知能力下降风险。
三级预防针对已确诊疾病的个体，旨在减轻严重程度并预防并发症。它侧重于通过药物和非药物方法管理症状并提高生活质量（详见下文）[10]。
四级预防在痴呆症中旨在避免对痴呆症患者进行不必要的或有害的干预。其主要目标是减少过度医疗化、保持尊严并维持生活质量。措施包括开药前的仔细评估、避免无效或侵入性程序、促进姑息治疗和确保伦理决策。应促进晚期患者的生活质量和生活质量，通过预先护理计划[29]。
领域知识差距
该领域存在几个知识差距。首先，对认知能力下降和痴呆症的普遍污名化、误解和意识低下，包括对预防和风险因素缺乏了解，阻碍了寻求健康的行为。对痴呆症风险和保护因素的知识不足，需要更多的人口信息和干预方法[30,31]。这里，从幼儿园、学校、工作场所和公众开始的公共意识活动对于下一代脑健康至关重要。
其次，正如痴呆症预防柳叶刀委员会[32]指出的，对于几个潜在风险因素，我们迄今为止的证据不足，无法将其纳入建议中。这些——也是潜在可改变的风险因素——包括睡眠不足或质量差、不健康饮食、感染和心理健康状况。例如，基于流行病学，几条证据表明短睡眠时间可能与痴呆症风险小幅增加相关[33]，但关于短睡眠特征的证据很少，并且关于睡眠质量或昼夜节律紊乱的信息很少，这些可能是与痴呆症风险增加相关的因素，而非睡眠长度。因此，Livingston等人得出结论，关于短睡眠的证据尚未足够明确以确定因果关系，因此无法提出建议；然而，睡眠已包含在更新的LIBRA2评分中[34]。然而，这个问题肯定应该在今后的工作中解决：已经证明睡眠障碍通常在临床症状出现前几年发生，并与神经毒性蛋白（如β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau）的积累相关[35]。阿尔茨海默病病理生理学和睡眠之间存在双向关系。鉴于睡眠和阿尔茨海默病病理之间的联系，未来的实验工作以及临床概念验证研究将有助于进一步阐明这一有希望的途径。另一个例子是营养。健康饮食可能是除Livingston等人描述的14个因素外的重要因素，因为它在减少影响痴呆症风险的慢性疾病风险方面起着关键作用，并且是多领域痴呆症风险降低方法的重要组成部分。
领域行动差距
几个障碍阻碍了将当前关于预防选择的知识转化为实际健康改善：
行为预防失败。预防中的一个核心挑战是记录良好的意图-行为差距：尽管许多人表示希望采取更健康的生活方式，但只有一半的意图转化为持续的行为改变[36]。这种差距强烈地受到结构和环境条件的影响，如有限的财政资源、缺乏安全的体育活动场所，以及居住在食品沙漠或其他肥胖环境，限制了人们实施意图的能力。数字产品（例如，健身应用程序和可穿戴设备）尚未显示能够弥合这一差距。它们的证据基础仍然有限，并且主要触及已经拥有资源、健康素养和动机参与预防行为的个人。它们很少解决面临最大结构性障碍的人的需求，这些人可能不会主动寻求帮助，并且占医院患者相当大的比例[37]。这些工具通常也与可以支持低门槛获取预防资源的本地服务脱节。这些结构性因素导致基于行为的预防方法在最需要的人群中覆盖率持续偏低。社会经济地位低、多病共存或多种行为相关风险因素的个体受到不利健康社会决定因素（SDoH）的强烈影响，通常最不可能被常规策略触及[38]。确保预防努力有效接触这些群体需要直接解决结构性障碍的方法，例如将预防服务整合到社区环境中，加强医疗保健提供者与当地社会支持系统之间的联系，根据当地资源定制干预措施，以及减少健康选择的财务和地理障碍。这些措施对于改善人口健康至关重要。
缺乏结构性预防。结构性或环境预防策略侧重于创造支持性环境，减少风险因素并促进脑健康。这些可能包括物理环境、社会参与、健康促进、获取护理以及刺激环境。另一个重要因素是方法和服务的碎片化：预防方法与护理分开提供，主要关注个体疾病实体、患者或人群群体以及技术。这种碎片化的专科临床方法意味着错失了协同效应和成本节约的机会，这些机会以综合预防性护理的形式存在。公共卫生方法也往往关注个体生活方式因素（如烟草使用）[39]。
最后但同样重要的是，必须提到缺乏政治支持。这也可能是由于难以量化基于行为的预防方法在多大程度上可以降低社会成本。非针对性和未量身定制的基于行为的预防方法效果较差，因此成本效益不高。对于此类干预，预防的回报，即健康投资的货币回报，远远超过当前资本回报率；每投资1欧元，通过预防疾病可节省约2欧元[40]。
如何填补这些差距以及下一步措施
可以确定并需要考虑几个下一步措施。
首先，将认知能力下降和痴呆症预防作为优先事项。这里正在进行几条行动路线。一个欧洲工作组最近开发并公开了建立创新脑健康服务的概念和协议，旨在为痴呆症和认知能力下降提供二级预防[41]。他们确定了四个支柱：（I）评估发展认知能力下降/痴呆症的风险，（II）用于沟通该风险的具体技术和工具，（III）为高风险人群提供个性化风险降低计划，以及（IV）提供认知增强干预[41]。然而，实施到临床实践仍然困难。
第二，通过针对关键风险因素的协调跨部门行动促进整个生命周期的脑健康。证据表明，多领域生活方式方法，同时针对多个风险因素，是预防或延迟认知能力下降（图1）最有效的策略[42,43]。根据世卫组织关于降低认知能力下降和痴呆症风险的建议，对正常认知成人进行身体活动、戒烟干预、健康均衡饮食以及高血压和糖尿病管理的建议力度较强[44]。针对减少或停止危险和有害饮酒、认知干预、体重和血脂异常管理的干预建议力度为有条件[44]。在具有可改变风险因素的人群中，其中一些因素的药物治疗可能会延迟认知能力下降和痴呆症的发作。这已通过使用他汀类药物治疗高胆固醇血症[45]、治疗糖尿病[46]和使用GLP-1受体激动剂治疗肥胖[47]或使用抗高血压药物治疗动脉高血压[48]得到证明。然而，到目前为止，对于原始和一级预防，没有特定药物被确证可以预防或显著延迟其他健康个体的认知能力下降。
第三，改善认知能力下降和痴呆症患者的早期检测、诊断和治疗渠道。虽然没有确切数据，但估计超过50%的痴呆症患者未得到诊断。建议为轻度认知障碍和痴呆症患者提供诊断，以确定综合征的原因，以便可以启动特定治疗和痴呆症护理管理（图1）[10]。对于药物治疗，lecanemab和donanemab抗淀粉样蛋白单克隆抗体是首批获批用于阿尔茨海默病的靶向疾病疗法（DTTs），在早期阿尔茨海默病中已显示疗效[49,50]。然而，由于多种标准，患者的适用窗口很小，成本高昂，需要定期监测副作用。对于三级预防，乙酰胆碱抑制剂如多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明，以及最近的银杏叶提取物EGb761，用于轻度至中度痴呆症的症状治疗，而NMDA激动剂美金刚用于中度和重度痴呆症[10]。在出现抑郁症、激动、攻击性、冷漠或睡眠障碍时，应提供行为症状治疗。除药物方法外，第二支柱是非药物治疗。这里，心理治疗如认知训练和认知刺激以及身体活动被强烈推荐用于改善日常生活活动，在认知方面证据较少，而在更晚期阶段患者中使用音乐治疗[10]。应尽早提供高级护理计划，随后是姑息治疗和维持生活质量，特别是对于四级预防。
最后，投资并鼓励研究对于通过例如临床研究和试验以及登记处来告知预防、准确诊断以及有效治疗和管理痴呆症的策略至关重要。
总之，为了取得预防进展并加速行动，关键操作挑战包括：将认知能力下降和痴呆症作为优先事项、通过针对主要风险因素的协调努力促进各年龄段的脑健康、增加认知能力下降和痴呆症患者的诊断和治疗渠道，以及促进研究倡议，包括创建登记处。为克服障碍，跨部门合作对于减轻可预防的认知能力下降和痴呆症至关重要。
使命声明
神经系统疾病的全球负担由于人口结构、生活方式变化和生态毒性影响而急剧增加，对医疗保健、社会和经济产生重大影响。德国神经学会专注于在生命各个阶段预防神经系统疾病，采取促进意识、教育、个体化治疗和公共卫生的策略。
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