一项长期研究表明，30-40岁期间的维生素D水平可能影响与阿尔茨海默病相关的早期脑部变化，这发生在症状出现的多年之前。
研究：《中年循环维生素D与无痴呆成人tau-PET负担增加的关联》。图片来源：Tatevosian Yana/Shutterstock.com
全球有5700万人受痴呆症影响。现有研究表明，晚年较低的维生素D水平与认知障碍和临床痴呆风险增加有关，但强有力的证据有限。《神经病学》杂志最近发表的一项研究报告称，在无痴呆的成年人中，中年早期较高的循环维生素D水平与大脑中较低的tau-PET负担相关，而tau-PET负担是临床前期痴呆的潜在标志物。
中年维生素D与早期痴呆风险
对痴呆风险的研究越来越关注可能随时间影响大脑健康的可修改因素。维生素D因其在免疫调节、炎症和神经元功能中的作用而受到特别关注，对老年人的观察性研究表明，较低的维生素D水平与较差的认知结果相关。
然而，大多数研究集中在晚年时期的维生素D，此时神经退行性过程可能已经启动。目前尚不清楚成年早期的维生素D状态是否与阿尔茨海默病相关的最早期、临床前期脑部变化有关，这些变化出现在症状出现之前。
研究内容
研究人员对793名无痴呆参与者进行了前瞻性队列研究，这些参与者来自Framingham心脏研究第三代队列，其中包括369名有tau-PET数据和424名有淀粉样蛋白-PET数据的参与者。
参与者的维生素D水平在平均39岁时测量，平均水平为38 ng/mL。虽然34%的参与者水平低于研究定义的阈值（<30 ng/mL），但5%的参与者正在服用维生素D补充剂。
参与者后来在2015年至2023年间接受了脑部正电子发射断层扫描(PET)，以检测淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。血液检测与PET扫描之间的平均间隔为16年。
较高维生素D与较低tau蛋白沉积相关
结果显示，中年早期较高的血清维生素D水平与PET上较低的全局和综合tau蛋白负担相关。综合tau蛋白负担指的是阿尔茨海默病痴呆最先受影响区域的tau蛋白沉积综合评估。
在研究阈值维生素D <30 ng/mL时未发现关联（该阈值用于分析，而非普遍定义的缺乏），这可能是因为亚组规模较小。在任何阈值下，淀粉样蛋白沉积与维生素D水平之间均无变化。
在调整混杂因素（包括人口统计学、季节、血管和抑郁症状）后，结果保持一致。当排除服用维生素D补充剂的参与者时，研究结果未发生改变。
APOE ε4基因型是淀粉样蛋白和tau蛋白沉积的风险因素。然而，在tau蛋白或淀粉样蛋白沉积方面，未观察到该基因型与维生素D水平之间的相互作用。
潜在的剂量-反应关系
初步分析显示，维生素D浓度最高的五分位数与早期受影响脑区的tau蛋白沉积减少相关，与较低的四个五分位数相比。当使用十分位数时，最高的十分位数与较低的九个十分位数相比，具有较低的全局和综合tau蛋白负担，尽管这些是探索性的事后发现，应谨慎解释。
这些发现与临床前研究一致，表明维生素D可能在调节大脑tau蛋白负担方面发挥作用，无论是在正常条件下还是在创伤性脑损伤后。值得注意的是，先前对具有现有记忆缺陷的老年参与者的研究未能显示维生素D补充对血浆tau蛋白水平的益处。
多项前瞻性观察性研究显示了与认知结果的类似相关性，尽管先前的Framingham心脏研究（第二代）发现与认知表现和脑结构相关，而非痴呆风险。
维生素D如何影响大脑
维生素D受体及其转化为活性形式的酶广泛分布于海马体和大脑其他区域，以及免疫细胞中。
维生素D对神经元细胞代谢具有多方面作用，改善免疫细胞反应，并减少炎症细胞因子的产生。它对超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶等主要抗氧化酶的表达至关重要，从而增强系统性抗炎能力。
维生素D缺乏会加剧神经炎症并降低抗氧化防御能力。由此导致的激酶酶活性增加增强了tau蛋白在关键位点的磷酸化。
维生素D以骨化三醇的形式恢复神经营养因子信号传导并正常化tau蛋白磷酸化活性。它恢复蛋白磷酸酶2A (PP2A)活性，防止暴露于PP2A抑制剂和神经毒素okadaic acid的细胞中tau蛋白的积累。
一些先前的人类研究已报告了类似的发现。其他试验在维生素D补充对淀粉样蛋白相关生物标志物的减少方面产生了相互矛盾的结果。
作者认为，观察到的与tau蛋白而非淀粉样蛋白的关联可能反映了临床前期阿尔茨海默病中tau蛋白病理的早期积累，这可能解释了为什么在这一没有临床痴呆的较年轻样本中，观察到与tau蛋白而非淀粉样蛋白负担的关联。
优势和局限性
这是该领域中规模较大的研究之一，使用了纵向数据，包括临床前期痴呆的金标准神经影像标志物。相对年轻的基线年龄使研究人员能够调查维生素D与临床前期痴呆之间潜在的有用预测关系。在分析中考虑了多种混杂因素以选择无痴呆样本。
然而，仍有一些局限性。大多数参与者是白种人。随着时间的推移，维生素D水平无法重复测量，其他因素（包括生活方式和饮食的变化）可能在长期随访期间影响维生素D状态。
这对痴呆预防的意义
这是首批研究血清维生素D与临床前期痴呆神经影像标志物之间关系的研究之一。中年早期维生素D的测量发生在一个有机会修改痴呆风险的时期。
中年时期的低维生素D可能代表一个潜在的可修改目标，以减轻临床前期痴呆的神经影像学征象风险。
然而，由于这是一项观察性研究，它不能确立因果关系，需要进一步的纵向研究和随机对照试验来确认维生素D是否具有预防作用。
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