摘要
心血管疾病（CVD）是日益严重的全球健康问题。传统风险因素无法解释所有CVD死亡病例，而环境、饮食和生活方式等行为因素是该疾病进展的关键控制因素。慢性重金属暴露（如砷、铅、镉、汞）与CVD的潜在关联尚未完全明确。重金属通过干扰抗氧化代谢和氧化应激等机制增加心血管风险，但其具体致病机制仍需动物实验或分子研究进一步验证。此外，大规模前瞻性研究结合生物标志物和心血管终点事件可能有助于识别重金属毒性相关CVD的易感因素。本文综述了重金属稳态的概况，总结了重金属与CVD关联的证据及其作用机制，并讨论了遗传、营养与环境因素间的潜在交互作用。
1. 引言
重金属暴露与CVD的关系具有多重意义。虽然心血管系统并非重金属毒性的主要靶标，但现有研究强调重金属通过影响抗氧化保护机制引发细胞氧化应激的作用。环境因素对基因表达的影响，特别是膳食成分对基因调控的作用，可能负责重金属毒性。本文将简要总结重金属稳态，描述其与CVD的现有证据及作用机制，并讨论遗传、营养与环境因素的相互作用。
2. CVD的患病率及风险因素
尽管CVD治疗有重大进展，它仍是发达国家首要死因。据估计，美国每年约百万例死亡与CVD相关，发展中国家82%的死亡与CVD有关。预计到2030年，CVD年死亡率将达2360万。传统风险因素（如高血压、糖尿病）无法完全解释所有病例，环境、饮食和生活方式因素至关重要。混杂变量作为潜在中介、调节因子或直接病因影响CVD发展。CVD风险因素谱涵盖遗传、行为到环境因素，其发病是多种风险因素共同作用的结果。不同患者CVD发病时间和结局的差异提示其复杂的病理生理学特征。
3. 动脉粥样硬化的发病机制
动脉粥样硬化是血管的多因子病理过程，特征从炎症到晚期血栓和纤维化。内皮功能障碍引发炎症细胞浸润、血小板聚集、一氧化氮（NO）稳态失衡及细胞氧化还原状态改变。氧化低密度脂蛋白（LDL）通过巨噬细胞摄取形成泡沫细胞，是动脉粥样硬化前期病变。脂质醛类作为LDL氧化产物，可调控炎症介质和黏附分子基因表达。活性氧（ROS）通过激活核因子Kappa B（NF-κB）诱导血管黏附分子-1（VCAM-1）和细胞因子（如IL-1β、TNF-α）上调，这与炎症标志物增加相关。吸烟、高血压、糖尿病等传统风险因素通过影响炎症、氧化应激或NO失衡诱导动脉粥样硬化。
4. 重金属的毒性作用
重金属定义为密度大于5g/cm³的金属（如铅、汞、砷、镉等），广泛存在于地壳，但人体浓度极低。即使微量暴露也会对生物体产生严重危害，主要通过职业暴露、环境污染和食物累积（尤其是蔬菜）影响人体健康。砷、镉、汞和铅被确认为基层医疗中最可能的重金属致病因素。单一重金属暴露常伴随其他金属暴露，可能产生协同作用。重金属通过自由基形成导致DNA损伤、脂质过氧化和蛋白硫醇耗竭（如谷胱甘肽），其毒性机制尚不明确。
5. 重金属污染的潜在来源
高暴露水平的重金属毒性已知，但持续低水平暴露可能引起慢性健康影响。化妆品（如口红、眼影）、传统眼药（如Kohl）、植物染发剂（含汞和铅）是重要暴露源。沙特阿拉伯广泛使用的Shisha吸烟（Hookah）是镉的重要暴露途径。含高砷的Zamzam圣水因含砷量过高曾被召回，烟草对土壤镉的特殊吸收能力导致烟叶中镉累积。
6. 重金属的代谢影响
重金属稳态研究近十年取得显著进展。尽管无已知代谢功能，其蓄积性导致多器官毒性。重金属通过与金属硫蛋白结合实现体内分布，金属硫蛋白在发汞和尿砷等长期暴露指标中具有重要地位。重金属的缓慢排泄特性（如铅在皮质骨的半衰期达27年）使其在生物组织中长期积累。
6.1 砷
无机砷在肝脏代谢，肾脏排泄。有机砷（如鱼体内的砷甜菜碱）较无机砷更易排出。甲基化被视为砷的解毒机制，但不同个体的砷甲基化能力存在显著差异。
6.2 铅
儿童胃肠道对铅的吸收率（30-50%）远高于成人（5-10%）。铅通过钙通道与钙代谢相互作用，骨铅在生理应激（如妊娠）时释放。维生素D受体（VDR）基因和血色病（HFE）基因多态性与铅吸收和毒性密切相关。
6.3 镉
镉可通过饮食（如叶类蔬菜、贝类）或烟草摄入。吸烟者体镉负荷是不吸烟者的两倍。慢性镉暴露与高血压和糖尿病相关，但其心血管机制仍存争议。
6.4 汞
汞通过食物链生物富集（如鱼类），三价砷酸盐（AsIII）和五价砷酸盐（AsV）是天然水体的主要存在形式。甲基汞在肝脏缓慢代谢，人体缺乏主动排汞机制，导致汞终身积累。
7. 重金属的健康危害
重金属的不良健康影响与化学形态、暴露时间和剂量相关。作为环境污染物和氧化应激促进剂，重金属与炎症、DNA损伤和脂质过氧化密切相关。流行病学证据表明重金属暴露与CVD间存在剂量依赖性关联。
7.1 砷
慢性砷中毒与台湾特有的黑脚病等外周血管疾病相关。临床研究显示砷与高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等心血管效应存在剂量依赖性关联。流行病学研究表明，长期砷暴露（通过井水）可增加心肌梗死风险，但控制混杂因素后关联性仍存争议。动物实验显示砷通过氧化应激和炎症促进动脉粥样硬化。
7.2 铅
职业暴露研究显示铅可促进动脉粥样硬化。铅暴露与血压的统计显著关联已被证实，但混杂因素（如健康工作者效应）可能低估风险。铅通过氧化应激、硫醇基团耗竭和线粒体功能障碍诱导毒性，抗氧化剂（如维生素E和C）可减轻铅诱导的氧化损伤。
7.3 镉
镉暴露与高血压、糖尿病和外周动脉疾病相关。尿镉与血压的逆向关系在高低暴露人群均存在。镉通过促进血管内皮损伤和氧化应激诱导心血管毒性，低剂量即可引发血管壁病理改变。
7.4 汞
甲基汞在鱼类中生物累积，流行病学研究发现高发芬兰男性头发汞含量与动脉粥样硬化进展加速相关。汞通过结合硫醇基团（如谷胱甘肽）降低抗氧化防御，促进自由基应激和脂质过氧化。
8. 结论
重金属对心血管系统的有害作用尚未完全明确。即使轻度促动脉粥样硬化效应在易感人群也可能产生显著影响。未来研究需结合动物模型和分子研究验证作用机制，并开发敏感生物标志物。大规模前瞻性研究可识别重金属毒性相关CVD的易感因素，环境-遗传-营养交互作用需深入探讨。
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