免疫疗法通过利用人体自身免疫系统对抗疾病，已彻底改变了癌症治疗。然而，许多经过工程改造的免疫细胞在进入人体后很快会失去活力，尤其是在那些主动抑制免疫活性的肿瘤内部。加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员现已开发出一种植入式设备，它像是这些细胞的“支持中心”，帮助它们保持活跃并持续攻击癌症。
一项在人黑色素瘤、淋巴瘤样本以及实验室培养物中验证该平台效力的研究，今日发表在《自然·生物医学工程》期刊上。
嵌合抗原受体恒定自然杀伤T细胞（CAR-iNKT细胞）已在早期研究中展现出潜力，尤其是在传统CAR-T疗法难以攻克的实体瘤方面。然而，这些细胞在输注到患者体内后往往会丧失效力。UCLA团队开发出的系统就像这些免疫细胞的“充电站”。一旦植入肿瘤附近，它便会吸引那些经过设计能够识别癌细胞的CAR-iNKT细胞。
该方案的核心是微小的仿生颗粒，它们被设计成能够模拟激活iNKT细胞的信号。
“这些工程化的微颗粒就是CAR-iNKT细胞‘充电’并重新进入攻击模式的地方，”研究共同负责人、UCLA萨穆埃利工程学院生物工程学教授宋利（Song Li）表示。“该设备不是提供一次性增强，而是提供持续的信号，帮助细胞保持活跃、增殖并形成长期记忆。”
这些微颗粒利用一种名为TCR抗原的分子来重新激活免疫细胞。它们表面还包裹着含有信号蛋白IL-15的胶囊，这种蛋白能支持细胞增殖。
“这个概念类似于把手机插上充电线，”研究第一作者、UCLA微生物学、免疫学与分子遗传学博士后学者李彦瑞德（Charlie Yan-Ruide Li）说。“在这种情形下，CAR-iNKT细胞连接到TCR抗原，触发一系列分子信号激活它们，并将它们重新发送出去摧毁癌细胞。”
在实验中，研究人员注意到效果是系统性的：重新充电的免疫细胞在血液中循环，并杀死全身各处的癌细胞。
“这种方法显著提高了CAR-iNKT细胞在实体瘤和系统性血癌模型中的持久性和有效性，为加强细胞类癌症疗法并拓展其临床潜力提供了一种新策略，”研究共同负责人、UCLA微生物学、免疫学与分子遗传学教授杨丽丽（Lili Yang）表示。
设计该系统需要谨慎平衡。刺激过强会使免疫细胞耗竭，而支持不足则会导致细胞迅速衰退。研究人员花费了大量时间优化激活信号的强度、所释放生长支持蛋白的数量，甚至材料的物理特性，以维持恰到好处的免疫活动水平。
同样重要的是将这些信号局部化。以往依赖药物或免疫刺激蛋白在全身循环的策略可能引发有害的副作用。通过将信号集中于肿瘤附近的一个小型植入部位，新方法旨在支持免疫细胞的同时，避免让整个身体暴露在高水平的免疫激活分子之下。
在这项临床前研究中，该平台表现出良好的生物相容性。该团队正继续完善该系统，并探索其如何支持更多癌症免疫疗法。
在UCLA，宋利和杨丽丽均受聘于伊莱与埃迪斯·布罗德再生医学与干细胞研究中心以及琼森综合癌症中心。杨丽丽还受聘于分子生物学研究所、帕克癌症免疫治疗研究所和古德曼-拉斯金微生物组中心。
除李彦瑞德外，UCLA生物工程博士生南浩辰（Haochen Nan）及前助理项目科学家刘泽阳（Zeyang Liu）也是该论文的共同第一作者。刘泽阳现为北京大学助理教授。其他合著者包括UCLA生物工程博士生杨有诚（Youcheng Yang）和沈馨元（Xinyuan Shen）；免疫、微生物与分子发病学博士生方颖（Ying Fang）、朱轶辰（Yichen Zhu）和陈宇宁（Yuning Chen）；分子与医学药理学博士生吕子白（Zibai Lyu）；以及博士后学者邵正耀（Zhengyao Shao）和张波（Bo Zhang）。UCLA萨穆埃利工程学院生物工程教授、大卫·格芬医学院常驻教授蔡崇（Tzung Hsiai）以及助理项目科学家朱恩博（Enbo Zhu）也是论文合著者。
该研究由加州再生医学研究所、美国国立卫生研究院、美国国防部和UCLA资助。
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