UCLA研究人员发现某些最具侵袭性和难以治疗的癌症中存在一个隐藏弱点，为攻击数十年来一直抵抗治疗的肿瘤带来了新希望。
小细胞神经内分泌癌可在肺、前列腺和卵巢中发展。这些快速生长的肿瘤往往早期就扩散，一直是治疗难度最大的癌症之一。
这类癌症的一个关键特征是RB基因的缺失。在正常情况下，RB有助于控制细胞生长。当该基因缺失时，癌细胞会迅速增殖并对许多靶向疗法产生抗性。
现在，发表在《美国国家科学院院刊》上的一项新研究表明，失去RB也会产生一个意外的弱点，研究人员认为这可能成为一个强大的治疗靶点。
致命癌症中的隐藏依赖性
UCLA研究团队发现，缺乏RB的癌细胞在生存上高度依赖一种名为E2F3的蛋白质。在实验室实验中，阻断E2F3通过一种称为"合成致死"的过程阻止了肿瘤生长。
简单来说，癌细胞可以在没有RB的情况下生存，但当RB和E2F3都缺失时，它们就无法生存。在缺失RB的同时去除E2F3，暴露了一个关键弱点，研究人员认为未来疗法可以利用这一点。
"发现这样的弱点为我们思考全新的治疗策略打开了大门，"研究高级作者、微生物学、免疫学和分子遗传学系发育免疫学总统讲席教授、UCLA Health琼森综合癌症中心成员Owen N. Witte博士说，"这尤其重要，因为我们治疗这些癌症的方式几十年来几乎没有重大改变。当我50多年前作为医学生首次接触这些肿瘤时，生存统计数据与今天基本相同。"
构建更好的小细胞癌症研究模型
针对小细胞神经内分泌癌的进展，特别是那些在前列腺中发展的癌症，因缺乏现实的实验室模型而受到阻碍。没有这些模型，科学家们一直难以确定这些肿瘤依赖的基因并发现其生物学弱点。
为克服这一挑战，UCLA研究人员对正常人类前列腺细胞进行了工程改造，引入了包括RB和TP53缺失在内的五种主要致癌基因变化。这些细胞被培养成类器官，然后用于在小鼠中产生肿瘤，创建了与人类小细胞前列腺癌非常相似的模型。
这项工作建立在Witte实验室十多年的研究基础上，旨在开发小细胞神经内分泌前列腺癌的专门模型。
CRISPR筛选揭示共同弱点
利用这些模型，研究团队进行了全基因组CRISPR筛选，检查了数千个基因，以确定哪些对癌细胞生存至关重要。
研究人员确定了近1,400个在维持癌细胞存活中起重要作用的基因。其中最重大的发现之一是，来自不同器官的小细胞癌症都对E2F3表现出强烈的依赖性。
当科学家在RB缺失的癌细胞中降低E2F3水平时，肿瘤停止分裂，无法再形成簇团，在某些情况下完全死亡。
"It's not that the two genes do the same thing," said Witte, who is also the founding director emeritus of the UCLA Broad Stem Cell Research Center and co-director of the Parker Institute of Cancer Immunotherapy Center at UCLA. "But the combination of what they do together becomes essential for the cancer cell. Losing one gene may not matter much, but losing both has a dramatic effect on tumor growth."
"These new model systems allowed us to uncover a genetic vulnerability that would have been very difficult to find otherwise," added first author Dr. Evan Abt, an assistant professor of Molecular and Medical Pharmacology at the David Geffen School of Medicine at UCLA.
现有FDA批准药物可能提供捷径
由于目前没有药物直接靶向E2F3，研究人员寻找了另一种利用癌症弱点的方法。
他们发现，通过抑制一种名为DHODH的酶来阻断参与产生DNA构建块的代谢途径，可以降低E2F3水平并减缓肿瘤生长。
这一发现尤其引人注目，因为DHODH抑制剂，包括来氟米特和特立氟米特，已经获得FDA批准用于治疗自身免疫疾病。重新利用现有药物可能加速为这些癌症患者开发新疗法的进程。
"What's exciting is that our findings open the door to applying existing drugs in a new way," Abt said. "By understanding how these cancers depend on E2F3, we can start to think about strategies that might work much more quickly in patients."
尽管研究仍处于早期阶段，但这些发现为了解这些侵袭性癌症如何存活提供了重要的新见解，并指明了未来治疗的一个有希望的新方向。
其他UCLA作者包括Liang Wang、Grigor Varuzhanyan、Jack Freeland、Tian He、Guadalupe M. Peña-Garcia、Lauryn Ruegg、Jami McLaughlin、Donghui Cheng、Nikolas G. Balanis、Chia-Chun Chen、Sanaz Memarzadeh、Caius G. Radu和Thomas G. Graeber。
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