摘要
背景
钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂对心力衰竭患者具有心血管益处，但其对心肌纤维化的直接影响——特别是对于射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）和2型糖尿病（T2D）患者——尚未得到充分研究。本研究旨在探讨达格列净在糖尿病HFpEF患者中的抗纤维化作用，并重点关注其作为疾病修饰疗法的潜力。
方法
在一项多中心、双盲、安慰剂对照试验中，100名HFpEF和T2D患者被随机分配（1:1）接受每日10毫克达格列净或安慰剂，持续12个月。根据基线细胞外体积分数（ECV）进行分层。使用心脏磁共振成像（MRI）衍生的ECV评估心肌纤维化，分别在基线、6个月和12个月时进行测定。次要终点包括左心室质量指数（LVMI）、HbA1c和6分钟步行测试（6MWT）距离的变化。
结果
与安慰剂相比，达格列净显著减少了心肌纤维化（平均ΔECV：-3.5% [95% CI -4.2至-2.8] vs. -0.8% [95% CI -1.3至-0.4]; p < 0.001）。其他益处包括LVMI更大程度的减少（-8.2 g/m² vs. -2.1 g/m²; p = 0.002）、血糖控制的改善（HbA1c：-1.2% vs. -0.4%; p = 0.01）以及功能能力的提升（6MWT距离增加45米 vs. 10米; p = 0.01）。
结论
达格列净在T2D合并HFpEF患者中显著减少了心肌纤维化，并改善了心脏结构、代谢控制和运动耐量。这些结果支持SGLT2抑制剂作为指南导向治疗的有效组成部分的作用，通过靶向心肌纤维化回归可能具有疾病修饰效应。
引言
射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一项重大的临床挑战，占全球所有心力衰竭病例的一半以上。与射血分数降低型心力衰竭（HFrEF）不同，HFpEF缺乏基于证据的疾病修饰疗法，导致高发病率、频繁住院和不良的长期预后。HFpEF的一个核心病理生理机制是心肌纤维化，它会导致心室僵硬度增加、松弛受损和不良的心脏重塑。
2型糖尿病（T2D）患者由于慢性高血糖、系统性炎症、氧化应激和微血管功能障碍，心肌纤维化的负担更高，进一步恶化了HFpEF的预后。鉴于这种强烈的病理生理联系，针对HFpEF-T2D患者的心肌纤维化已成为新兴治疗策略的重点。心肌纤维化的消退通常通过减少细胞外体积分数（ECV）来衡量，这与心脏结构和功能的改善相关，表明其可作为疾病修饰的替代指标。
SGLT2抑制剂通过超越血糖控制的益处彻底改变了心力衰竭管理，EMPEROR-preserved和DELIVER等临床试验证明了它们在减少HFpEF患者的住院率和改善心血管结局方面的作用。虽然其益处机制仍在研究中，但临床前研究表明，SGLT2抑制剂通过抑制TGF-β信号传导、减少氧化应激和调节细胞外基质重塑来减轻心肌纤维化。
新兴的人类研究揭示了SGLT2抑制心血管益处的更详细的分子和细胞机制。SGLT2在人心肌细胞中表达，特别是在移植心脏中，其调节与JunD表达减少和独立于血糖的心脏功能改善有关。此外，乳腺脂肪组织中的SGLT2相关炎症通路与心血管功能障碍有关，特别是通过下调sirtuins和加剧系统性炎症影响绝经前女性。这些发现表明SGLT2在心脏重塑和舒张功能障碍方面的作用超出了血糖效应。
SGLT2抑制剂还表现出抗炎和抗氧化特性，直接影响动脉粥样硬化斑块的稳定性，减少冠状动脉斑块厚度和巨噬细胞浸润。急性心肌梗死患者的研究进一步显示，SGLT2在冠周脂肪组织中的阻断减少了梗死面积和系统性炎症，可能降低主要不良心血管事件（MACE）的风险。此外，描述了心脏自主调节的调节，SGLT2抑制改善了心脏自主神经病变患者的自主张力和交感-迷走平衡，这是HFpEF病理生理学中常见但未被充分认识的因素。
尽管有令人鼓舞的机制洞察，直接量化SGLT2抑制剂对HFpEF患者心肌纤维化影响的人类研究仍然有限。本研究旨在通过调查达格列净对伴有T2D的HFpEF患者的心肌纤维化消退、左心室重塑和功能能力的影响来填补这一知识空白。我们假设达格列净将显著减少ECV，改善左心室质量指数（LVMI），并增强6分钟步行测试（6MWT）表现，从而为这一高风险人群提供一种新的抗纤维化方法。
此外，本研究建立在先前研究的基础上，探讨了纤维化在HFpEF和肺动脉高压中的作用，扩展了我们之前关于T1 mapping作为肺动脉高压风险分层工具的已发表工作。重要的是，本试验是首批在这一人群中应用基于连续心脏MRI的心肌纤维化量化随时间变化的研究之一，提供了治疗反应的新颖且客观的评估。
方法
这是一项在三个专门从事HFpEF和糖尿病管理的三级护理中心进行的多中心、双盲、安慰剂对照、随机试验。该研究得到了所有参与地点的机构审查委员会（IRB）批准，并从所有参与者那里获得了书面知情同意。
纳入标准
年龄在40-80岁的成年人，临床诊断为HFpEF，定义为LVEF≥50%，并根据超声心动图和血流动力学标准显示出升高的左心室充盈压力。
诊断为2型糖尿病（T2D），基线HbA1c在7.0%至10.0%之间。
存在心肌纤维化，定义为心脏磁共振成像（MRI）上晚期钆增强（LGE）显示的细胞外体积分数（ECV）≥27%。
排除标准：
严重的肾功能损害（估计肾小球滤过率[eGFR]<30 mL/min/1.73 m²）。
过去5年内有活动性恶性肿瘤。
有MRI禁忌症（例如严重幽闭恐惧症、不兼容金属植入物）。
已知对达格列净或其成分过敏。
所有参与者在入组前三个月均接受稳定剂量的标准指南导向药物治疗，包括ACE抑制剂或ARB、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂。
参与者以1:1的比例随机分配接受每日10毫克达格列净或安慰剂。选择达格列净10毫克每日一次是基于其在HFpEF和T2DM人群中的强大证据基础、已确立的安全性和广泛的临床使用。尽管一些参考试验（如EMPA-TROPISM和SUGAR-DM）研究了恩格列净，但这两种药物属于同一SGLT2抑制剂类，并产生重叠的心脏代谢和抗纤维化效果，支持类相关发现的推断。随机化使用计算机生成的序列进行，并按基线ECV值（<30% vs. ≥30%）进行分层，以确保组间平衡。患者和研究人员均对治疗分配保持盲态。
图像分析
两名独立、盲法放射科医生分析了MRI图像。使用带血细胞比容校正的前后对比T1图计算ECV。使用组内相关系数（ICC）评估观察者间变异性，差异通过共识解决。
临床终点和影像学结果由对治疗分配不知情的研究人员评估。没有使用正式的独立裁定委员会。
主要终点
从基线到12个月，心肌纤维化的变化，以ECV（%）测量。
次要终点
从基线到12个月左心室质量指数（LVMI）的变化。
以HbA1c减少（%）测量的血糖控制变化。
以6分钟步行测试（6MWT，米）测量的功能能力变化。
统计分析
样本量合理性：估计100名患者（每组50人）的样本量可以检测出ECV（标准差3.5%）的2.5%平均差异，在α=0.05时具有80%的功效。选择2.5%的ECV变化是基于先前研究表明，这种幅度的减少与HFpEF患者的死亡风险和功能状态的显著改善相关。
主要终点分析：使用混合效应模型比较ECV变化以考虑重复测量。
缺失数据处理：使用多重插补链式方程（MICE）处理缺失值。
亚组分析：按基线ECV三分位数和肾功能（eGFR<60 vs. ≥60 mL/min/1.73 m²）进行分层分析。
观察者间一致性：使用ICC评估，值>0.80视为极佳一致性。
结果
在基线时，达格列净组和安慰剂组在人口统计学或临床特征（包括年龄、性别、细胞外体积分数（ECV）、左心室质量指数（LVMI）、血红蛋白A1c（HbA1c）或6分钟步行测试（6MWT）距离）方面没有显著差异。两组间的舒张期超声心动图指标相似。E/A比、E′速度和E/E′比没有统计学上的显著差异（所有p > 0.2），表明基线时舒张功能障碍的程度相当。
在为期12个月的研究期间，达格列净治疗显著减少了心肌纤维化。达格列净组的平均ECV下降了3.5%（95% CI -4.2 至 -2.8），而安慰剂组下降了0.8%（95% CI -1.3 至 -0.4）（p < 0.001）。同时，LVMI在达格列净组下降了8.2 g/m²（95% CI -9.5 至 -7.0），而在安慰剂组下降了2.1 g/m²（95% CI -3.0 至 -1.2）（p = 0.002）。
达格列净组的血糖控制显著改善，HbA1c降低了1.2%（95% CI -1.5 至 -1.0），而安慰剂组降低了0.4%（95% CI -0.6 至 -0.2）（p = 0.01）。功能能力也显著提高：达格列净组的6MWT距离增加了45米（95% CI 35–55），而安慰剂组增加了10米（95% CI 5–15）（p = 0.01）。
达格列净组的NT-proBNP水平显著下降，中位数减少了212 pg/mL（IQR：-320 至 -105），而安慰剂组的非显著变化为58 pg/mL（IQR：-90 至 +50）（p = 0.02）。两组的基线水平相似（达格列净：786 ± 320 pg/mL vs. 安慰剂：764 ± 298 pg/mL，p = 0.72）。Δ NT-proBNP：-210 pg/mL（95% CI -250 至 -170）vs. -50 pg/mL（95% CI -120 至 +20）；p = 0.008。
为了探索变量之间的关系，我们生成了一个相关矩阵热图，该图展示了关键变量的皮尔逊相关系数及其相应的p值。ECV减少与LVMI减少（r = 0.45，p = 0.002）和HbA1c减少（r = 0.30，p = 0.01）呈正相关。6MWT距离的改善也与ECV（r = 0.38，p = 0.01）和收缩压（r = 0.35，p = 0.03）的减少相关。
总共96名患者（每组48人）完成了12个月的随访。达格列净组中有两名患者因胃肠道不耐受退出，安慰剂组中有两名患者失访。两组的整体依从率均超过90%，没有与研究药物相关的严重不良事件。轻微不良反应包括达格列净组出现轻度体液耗竭和尿路症状，这些症状均为自限性。
Kaplan-Meier生存分析显示达格列净组在无住院生存率方面有改善趋势。在12个月时，达格列净组的无事件生存率为92%，而安慰剂组为80%。log-rank检验显示边缘显著差异（p = 0.06）。首次心力衰竭住院的风险比为0.42（95% CI 0.17–1.03）。
此外，包括扫描时间（每次约35分钟）、切片厚度（8毫米）、时间分辨率和T1映射序列规格（MOLLI 5(3)3方案）在内的MRI采集参数详见补充表S1，以提高可重复性和方法透明度。
综上所述，这些发现支持达格列净在糖尿病HFpEF中的抗纤维化和功能性益处，MRI生物标志物提供了客观且敏感的治疗评估终点。
讨论
本研究提供了新的见解，特别是关于SGLT2抑制剂达格列净在HFpEF和T2D患者中的抗纤维化作用。ECV测量的显著减少支持了越来越多的证据，即SGLT2抑制剂除了传统的代谢益处外，还能调节不利的心脏重塑。这些发现与最近的试验一致，这些试验表明SGLT2抑制剂治疗的HFpEF患者的心血管结局有所改善，加强了它们在HFpEF管理中的新兴作用。
观察到的心肌纤维化减少和LVMI改善与先前的研究一致，这些研究认为SGLT2抑制剂通过多种机制影响心肌结构。EMPA-TROPISM试验报告了非糖尿病HFrEF患者在接受恩格列净治疗后左心室质量和纤维化的减少，表明其具有独立于血糖控制的直接心脏效应。虽然本研究采用了达格列净，但由于它们共享药理学类别和类似的心血管效应，讨论了涉及恩格列净试验的机制和临床见解。我们的发现进一步得到了SUGAR-DM试验的支持，该试验表明恩格列净显著减少了左心室质量指数并改善了T2D患者的舒张功能。与EMPA-TROPISM一起，这些数据表明SGLT2抑制剂的抗纤维化作用在一系列心脏代谢表型中是一致的。同样，一项多模态成像研究证实，恩格列净减少了心力衰竭患者的心肌僵硬和纤维化，表明SGLT2抑制剂可能增强心肌能量并减少氧化应激。这些发现支持了SGLT2抑制剂可能通过抑制TGF-β信号传导等抗纤维化机制部分发挥其心脏保护作用的假设。
值得注意的是，参与者已经在使用ACEi/ARB和MRAs的背景治疗，这些药物已知会产生适度的抗纤维化效果。新兴的临床前和临床证据表明，SGLT2抑制剂与MRAs联合使用可能通过平行的抗纤维化途径对心肌重塑产生协同效应。例如，MRAs通过醛固酮阻断减少心肌胶原沉积，而SGLT2抑制剂可能调节氧化应激和TGF-β信号传导。因此，我们队列中观察到的益处可能反映了这些疗法的互补作用，正如先前的研究所支持的那样。达格列净在心肌纤维化方面的额外减少表明其具有独立且附加的益处。
心肌纤维化不仅是结构性重塑的标志，而且与HFpEF中的不良预后独立相关，包括更高的住院和死亡风险。ECV减少衡量的纤维化消退正在成为预后改善的潜在替代指标。在我们的队列中，ECV减少的幅度与功能状态（6MWT）、血糖控制和LVMI的改善相关，强化了其作为生物标志物和治疗目标的效用。6MWT性能的改善可能反映了SGLT2抑制对血糖控制、前负荷和后负荷减少以及心脏能量增强的综合效益，正如最近的机制研究所建议的那样。先前的研究表明，ECV值高于29%与HFpEF患者的所有原因死亡率显著更高相关。我们的发现表明达格列净显著减少了ECV，暗示了长期预后的潜在益处，尽管需要延长随访。
除了基于成像的标记物外，本研究表明达格列净组的NT-proBNP水平显著下降，与结构和功能参数的改善一致。作为HFpEF中经过验证的预后生物标志物，NT-proBNP的减少可能反映了左心室充盈压力的改善和心肌壁应力的减少，进一步支持了SGLT2抑制在此人群中的治疗益处。
我们的研究结果强调了心脏MRI作为一种非侵入性工具在HFpEF风险分层和治疗监测中不断发展的角色。使用天然T1映射和ECV量化允许对间质纤维化进行精确且可重复的评估。鉴于HFpEF的异质性，这种基于成像的方法可以帮助识别可能从SGLT2抑制剂等抗纤维化疗法中获益最大的纤维化主导表型。此外，基线ECV或ECV变化可以纳入未来的个性化治疗算法，指导治疗强化或纳入高级HF管理路径。
局限性
尽管有其优势，本研究有几个局限性。首先，适度的样本量和短的随访时间可能限制了罕见事件的普遍性和统计功效。其次，没有包括组织或分子标记（例如TGF-β、胶原周转）来确认抗纤维化机制。第三，我们的队列主要由中东患者组成，这可能限制了对其他人群的推广。最后，我们没有评估LGE负担或模式，这可能提供对纤维化特征的补充见解。
未来方向
未来的研究应该调查ECV引导的管理策略是否能改善HFpEF的长期结果。将SGLT2抑制剂与其他抗纤维化药物如MRAs或新型TGF-β拮抗剂结合可能会产生协同效应。此外，包含心脏MRI终点的大规模试验可以验证ECV回归作为临床益处的替代终点，并加速治疗开发。MRI协议的标准化和映射工具的更广泛可用性将是主流采用的关键。
结论
本研究表明，达格列净显著减少了HFpEF和T2D患者的心肌纤维化，并改善了心脏结构、血糖控制和功能能力。这些结果强化了SGLT2抑制剂的抗纤维化和心脏代谢益处，并支持将其纳入表型导向的HFpEF治疗策略。需要在更大、多种族队列中进一步验证以确认普遍性并评估长期结果。
(全文结束)
