克里斯托斯·索特里乌（Christos Soteriou）29岁时就需要接受四支血管搭桥手术。他心脏中的四条动脉被斑块严重堵塞，血液无法正常流通。
这个年纪需要进行如此复杂的手术实属罕见，但索特里乌家族中胆固醇水平异常高——这是一种名为家族性高胆固醇血症的遗传病。他的父亲46岁时死于心脏病；他的儿子14岁就被诊断出胆固醇水平升高；而现年51岁的索特里乌自手术以来已经经历过两次心脏病发作。
克里斯托斯·索特里乌与他的儿子杰德。索特里乌患有家族性高胆固醇血症，这是一种导致胆固醇水平异常升高的遗传病。
杰德·索特里乌提供
他曾尝试使用他汀类药物和一种新药Repatha来降低胆固醇，但都无效。
因此，当有机会加入一项早期临床试验，研究一种通过单次治疗降低危险高胆固醇的前沿方法时，他毫不犹豫地抓住了这个机会。
"我现在已经不太担心了，因为在这个阶段我愿意尝试任何方法，"来自南澳大利亚的索特里乌说。
这种实验性治疗将使用CRISPR（一种被比作生物剪刀的基因编辑工具）在DNA上进行精确切割，以关闭肝脏中一个阻止脂质（包括低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯）从血液中清除的基因。通过关闭名为ANGPTL3的基因，血液脂质水平应该会下降。
基因编辑技术已成为治疗镰状细胞病和β地中海贫血等罕见遗传疾病的革命性疗法，但在更常见的健康问题中仍相对未经证实。
当这项试验结果去年11月发表在《新英格兰医学杂志》上时，引起了广泛关注。接受最高剂量治疗的患者，其低密度脂蛋白胆固醇水平下降了49%，甘油三酯水平下降了55%。
"我们收到大量咨询信息，这相当引人注目，"试验首席研究员、克利夫兰诊所预防心脏病学家卢克·拉芬（Luke Laffin）博士说，"我每隔几周仍会收到医生发来的消息，说'我的患者在电视上看到了这个，他们想尝试'。"
索特里乌是受益于显著降低胆固醇水平的试验参与者之一。"我的医生和心脏病专家都相当惊讶，"他说，"他们说，'天哪，这比以往任何时候都要好。'"
这项由CRISPR治疗公司资助的研究于2024年仅在15人身上进行，但专家表示，它可能代表心脏病管理的范式转变。更大规模的试验已经在进行中，包括探索通过抑制或关闭不同基因来降低脂质水平的新方法。尽管关于这种方法的长期安全性以及在不同患者群体中的效果仍有许多未知，但一些心脏病专家认为它最终将具有变革性。
2000年代末，宾夕法尼亚大学医学教授、心脏病学家基兰·穆苏努鲁（Kiran Musunuru）博士开始调查一个长期存在的医学谜题：为什么有些家族报告胆固醇水平异常低。
利用一种能够一次性测序人体DNA中全部20,000个基因的新技术，穆苏努鲁和其他研究人员开始揭开这些秘密。关键的肝脏基因——包括ANGPTL3和另一个称为PCSK9的基因——要么被调低，要么被完全关闭。当穆苏努鲁后来在小鼠和灵长类动物中实验使用CRISPR关闭PCSK9时，它们的胆固醇水平下降并保持在低位。
"这些人赢得了基因彩票，"穆苏努鲁说，"他们受到心脏病的保护，且没有任何不良健康后果。"
在随后的十年中，穆苏努鲁联合创立了Verve治疗公司，旨在利用这一发现永久降低人类的胆固醇水平。该公司正在进行两项试验：一项使用基因编辑使家族性高胆固醇血症或冠状动脉疾病患者的PCSK9基因失活，另一项使用相同方法使被认为有心脏病或中风高风险人群的ANGPTL3基因失活。虽然结果尚未公布，但PCSK9试验的初步数据显示低密度脂蛋白胆固醇显著降低。
了解更多关于心脏健康的内容
- 新指南建议对年轻成年人进行胆固醇筛查和治疗
- 一些老年女性可能暂时不需要降压药
- 新降压药物在临床试验中帮助控制不良高血压患者
穆苏努鲁表示，他乐观地认为这些治疗方法可能在2030年代初期对某些患者群体可用，例如从心肌梗死中康复的患者。
"在他们出院前，他们接受这种一次性治疗，永久降低胆固醇水平，"他说，"他们将受到保护，免受下一次心脏病发作的威胁。"
如果安全性得到保证，他认为适用范围可以扩大到2型糖尿病等心脏病高风险人群。他说，最终，这种治疗可能更广泛地应用于某些20岁左右的年轻人，作为一种终身预防心血管疾病的方法。
"如果人口中有足够多的人在20岁左右接受这种治疗，将提高预期寿命，"他说，"人们将不会发生心脏病。这就是这项技术的潜在影响。"
这一愿景仍需时日，需要更大规模和更长期的试验。但其他与该技术无商业利益关系的心脏病专家也被使用基因编辑提供一次性治疗以防止血液脂质积累到有害水平的概念所吸引。
"我喜欢'一次治疗，终身受益'的想法，"加州大学洛杉矶分校医疗中心心脏病科主任普丽西拉·许（Priscilla Hsue）博士说，"终身持久降低胆固醇，对某些患者可能具有变革性。"
兴奋的原因很简单：尽管当前的降胆固醇药物有效，但通常要求患者终身服用。许多人发现这难以做到。
54岁的马可·卡拉博特（Marco Carabott）知道他本应更加注意服药。在管理了15年各种快餐店后，据他自己承认，他早餐、午餐和晚餐都在这些店里吃，被诊断出低密度脂蛋白胆固醇高，并被开出了他汀类药物的混合处方。
马可·卡拉博特经历了心脏病发作并需要四支血管搭桥手术。他后来加入了临床试验。
马可·卡拉博特提供
"但我服药一直很差，"来自南澳大利亚阿德莱德的卡拉博特说，"健忘、懒惰。我有点认为自己可能比普通人寿命短一点，我只是接受了这一点。"
最终他发生了心脏病发作，并像索特里乌一样，需要四支血管搭桥手术来疏通堵塞的动脉。这是一个反映心脏病预防面临持续挑战的故事。
一方面，心脏病专家从未拥有如此多的降胆固醇药物。它们包括他汀类药物和依折麦布、较新的药物如贝派地酸，以及一类称为PCSK9抑制剂的注射药物，可阻断PCSK9基因产生的蛋白质，使肝脏能从血液中清除更多胆固醇。
但相对较少的患者能长期坚持服药。原因包括患者忘记服用多种药物、费用问题，以及他汀类药物不耐受症状如肌肉和关节疼痛等。研究表明，约25%至50%的他汀类药物使用者在一年内停止服药，而另一项研究发现，超过50%的心脏病发作幸存者在两年内放弃服用他汀类药物，尽管医学建议他们终身服用。
"如果你看看两年、五年后有多少患者仍在服用这些疗法，数字真的低得惊人，即使是在已知患有心血管疾病的患者中，"许说。
克利夫兰诊所的拉芬表示，其中一个挑战是高胆固醇完全无症状，患者通常感觉良好，直到发生心脏病。"人们四处走动，例如，服用他汀类药物并不会让他们感觉更好，"他说，"因此，服用这些药物的动力较小。"
像索特里乌一样，卡拉博特也加入了CRISPR试验。在接受治疗12个月后，血液检测显示他的甘油三酯水平下降了超过一半。他表示，希望在未来的几年里，他能够降低他汀类药物的剂量，或者有一天甚至完全停用。
关于使用基因编辑降低胆固醇，仍有许多问题悬而未决。最主要的是：多年后是否会因这种治疗而出现不寻常或意想不到的副作用？
食品药品管理局建议研究人员在未来15年内监测试验参与者。
"我们需要更好地了解是否存在弊端，或者五年后是否会发现我们从未预料到的问题？"克利夫兰诊所心脏、血管与胸科研究所首席学术官、CRISPR研究高级研究员史蒂文·尼森（Steven Nissen）博士说。
短期内，试验中报告的副作用是轻微的背痛、恶心和肝酶升高，这些都自行消失了。
穆苏努鲁表示，一定程度的暂时性肝脏压力是预期的，因为基因编辑机制正被输送到几乎所有肝细胞。"通常这不是问题，"他说，"你等几天或几周，然后一切恢复正常。"
但科学家们更担心的是：如果出现问题，像CRISPR这样的工具错误地编辑了基因组其他地方的其他位置会怎样？这些所谓的脱靶效应的潜在后果尚不清楚。尽管在人类或动物中从未观察到这种情况，但心脏病专家表示排除这种可能性至关重要。
"我认为我们仍处于发现阶段，"许说，"是否可能存在我们不知道的DNA意外损伤？某人的身体是否会以不寻常的方式对治疗产生反应，导致炎症？我们真的不知道。"
纽约西奈山伊坎医学院心血管医学教授罗伯特·罗森森（Robert Rosenson）博士表示，其他试验正尝试通过使用不同的方法关闭关键肝脏基因（称为碱基编辑）来降低脱靶效应的风险。罗森森计划参与Verve治疗公司的一项此类试验。
罗森森表示，如果CRISPR是切割DNA双链的剪刀，那么碱基编辑就是替换DNA单链中一个化学字母（或碱基）的橡皮擦。其他研究人员先前已提出碱基编辑可能更安全，但需要更多人体研究。
"这是一种更具体的方法，我认为这在我们向更多人群提供这种方法时至关重要，"罗森森说，"安全性成为首要考虑因素。"
索特里乌现在距离临床试验已有16个月，他表示希望这种治疗能帮助他们保持更长时间的健康。他的儿子杰德将在试验的下一阶段接受相同剂量的治疗，索特里乌乐观地认为这可以防止他经历类似的命运。
"对我来说，我知道它不能疏通我的动脉，但我认为它给了我多一点希望，多活几年，"索特里乌说，"有时你必须面对现实，在此之前我担心自己活不了多久。我只是希望我的儿子不必经历我所经历的一切。"
【全文结束】