炎症使骨髓成为疾病的温床
炎症悄悄重塑骨髓，使突变干细胞得以崛起，为未来血液疾病埋下伏笔
日期：2025年11月19日 来源：欧洲分子生物学实验室 摘要：研究人员发现，慢性炎症从根本上重塑了骨髓，使突变的干细胞克隆随着年龄增长而悄然占据主导地位。经过重编程的基质细胞和干扰素响应性T细胞创造了一个自我维持的炎症循环，削弱了血液生产。令人惊讶的是，突变细胞本身可能并非主要的始作俑者。
欧洲分子生物学实验室(EMBL)科学家发现了骨髓干细胞微环境中先于血液癌症出现的自我维持炎症回路。插图显示了癌细胞背景下的热图，代表基因调控。图片来源：EMBL创意团队
每一刻，骨髓都在生成数百万新鲜的血细胞和免疫细胞。这种不间断的更新依赖于造血干细胞(HSCs)、支持性基质细胞和免疫信号网络之间的精心平衡关系。
随着时间推移，这种平衡变得脆弱。衰老、慢性炎症或体细胞突变可能会破坏这些细胞群之间的通讯，减少正常干细胞更新，并让突变的HSCs在不知不觉中扩张。这一过程导致意义未定的克隆性造血(CHIP)，在60岁以上成年人中约占10%至20%，在80岁以上人群中接近30%。
尽管CHIP患者通常没有症状，但这种情况使血液癌症风险增加十倍，并使心血管疾病和早逝的可能性翻倍。骨髓增生异常综合征(MDS)是一种涉及克隆性HSCs的相关疾病，会导致血细胞生成效率低下和骨髓逐渐衰竭。它影响70岁以上每10万名成年人中多达20人，约30%的病例会发展为急性髓系白血病(AML)，这是一种侵袭性强且常致命的癌症。
尽管这些疾病很严重，但骨髓微环境对它们发展的作用一直不明确。
绘制骨髓微环境中的隐藏变化
为了更好地理解突变HSC克隆如何获得主导地位，一个由欧洲分子生物学实验室(EMBL)和巴塞尔大学的Judith Zaugg以及美因茨大学医学中心(UMC Mainz)的Borhane Guezguez共同领导的国际研究团队，对人类骨髓进行了广泛的分子和空间分析。样本来自与德累斯顿国家肿瘤疾病中心(NCT)的Uwe Platzbecker合作进行的BoHemE队列研究。
通过使用单细胞RNA测序、活检成像、蛋白质组学和共培养模型，研究人员创建了健康捐赠者（包括CHIP携带者）和MDS患者的骨髓微环境详细图谱。他们的分析揭示了一种意想不到的细胞转变，这种转变在临床症状出现之前很久就开始了。研究团队发现，一群炎症性基质细胞逐渐取代了通常支持干细胞功能的间充质基质细胞(MSC)。
Zaugg说："我惊讶地发现在CHIP个体中骨髓微环境已经发生了如此显著的重塑，尽管其潜在的因果关系仍不明确。"Zaugg是共同资深作者、EMBL研究组组长和巴塞尔大学教授。
与健康基质细胞不同，这些炎症性MSCs(iMSC)产生大量干扰素诱导的细胞因子和趋化因子。这些分子吸引并激活干扰素响应性T细胞，后者又加剧了炎症活动。这形成了一个前馈循环，维持慢性炎症，破坏正常血液形成，并导致骨髓中的血管变化。
识别驱动骨髓炎症的因素
有趣的是，研究人员没有发现MDS中突变的造血细胞直接触发这种炎症反应的迹象。他们使用SpliceUp（一种由共同第一作者、EMBL校友Maksim Kholmatov与卡罗林斯卡研究所的Pedro Moura和Eva Hellström-Lindberg合作开发的计算方法）成功地将突变细胞与非突变细胞分开。SpliceUp通过检测异常的RNA剪接模式来识别单细胞数据集中的突变细胞。在MDS中，微环境内的炎症网络占据主导地位，并取代了骨髓大部分的正常再生结构。
共同第一作者、EMBL博士后Karin Prummel说："另一个引人注目的观察是，MDS干细胞无法触发基质细胞产生CXCL12，这是一种促使血细胞在骨髓中定居的重要信号。这种失败可能有助于解释为什么骨髓无法正常工作。"
共同第一作者、EMBL校友Maksim Kholmatov说："我们发现无法将直接的炎症效应归因于突变细胞，这相当令人惊讶。然而，从T细胞和基质区室变化的角度来看，这凸显了骨髓微环境在塑造疾病进展中的重要性。"
炎症作为血液疾病的早期驱动因素
这些发现表明，炎症在疾病最早期阶段扮演着核心角色，并强调骨髓微环境（也称为骨髓生态位）是一个关键的治疗焦点。通过将注意力集中在支持突变干细胞的生态系统上，而不仅仅是突变细胞本身，这项研究指出了早期治疗和预防的新机遇。
抗炎药物或调节干扰素信号传导的疗法可能有助于保护CHIP老年人的骨髓功能。将靶向治疗与作用于微环境的疗法相结合，可能减缓或防止从CHIP向MDS或AML的转变。iMSCs和干扰素响应性T细胞的特定分子特征也可能作为高风险人群的早期生物标志物。
美因茨大学医学中心(UMC Mainz)血液科首席研究员、共同资深作者Guezguez说："我们的发现表明，骨髓微环境积极塑造了恶性演化的最早阶段。随着分子谱分析的进步，我们能够在临床发病前几年检测到前白血病状态，了解基质细胞和免疫细胞如何相互作用，为在白血病发展前拦截疾病进展的预防性治疗提供了基础。"
炎症衰老及其对年龄相关疾病的广泛影响
除了血液疾病外，这些结果有助于更广泛地理解"炎症衰老"——一种低水平、慢性的炎症，它支持多种与年龄相关的疾病，包括癌症、心血管疾病和代谢疾病。骨髓曾被认为仅是血液生产的场所，现在看来它既受系统性炎症衰老的影响，又是其原因。通过展示免疫细胞和基质细胞之间的相互作用如何驱动这些变化，该研究为探索其他髓系恶性肿瘤和晚期白血病中的炎症重塑提供了一个模型。
Zaugg说："随着时间的推移研究这些过程将至关重要；我们目前的发现基于横断面数据。这对那些替换恶性细胞但保留骨髓生态位完整的疗法（如造血干细胞移植）具有重要意义。我们现在正在研究生态位保留疾病'记忆'的程度，这可能会影响它对新的健康干细胞的反应方式。"
这项工作与另一项研究同时发表，该研究也发表在《自然通讯》(Nature Communications)上，由鹿特丹伊拉斯姆斯MC癌症研究所的Marc Raaijmakers领导，研究MDS骨髓微环境。这两项研究共同提供了对骨髓疾病早期阶段炎症重塑的更完整视图。
这项研究涉及来自美因茨大学医学中心(UMC Mainz)、巴塞尔大学、德累斯顿大学医院、瑞典卡罗林斯卡研究所、美国杰克逊实验室、法国索邦大学以及DKTK合作伙伴机构（包括DKFZ和德累斯顿NCT）的合作。资金来自DKTK-CHOICE项目、授予Judith Zaugg的ERC EpiNicheAML资助、MCSA资助的ITN ENHPATHY、EMBO、瑞士国家基金会和José Carreras白血病基金会。
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