一些糖尿病患者会发展出一种称为糖尿病心肌病的严重疾病，这种疾病进展缓慢，不能直接归因于高血压或其他心血管疾病。这种常被忽视的心功能障碍是导致糖尿病患者死亡的主要原因之一，影响1型和2型糖尿病患者。目前尚无特定药物或临床方案被批准用于治疗该疾病。
发表在《药理学研究》杂志上的一项研究描述了一个潜在的靶点，这可能促使设计新的治疗策略，专门用于治疗糖尿病心肌病。
该论文描述了激活一种蛋白质——核受体PPARβ/δ——对疾病的有益效果。这种蛋白质存在于所有身体细胞中，尤其在代谢活跃的器官和组织（如骨骼肌、心脏、肝脏或脂肪组织）中含量丰富。
领导这项研究的是巴塞罗那大学药学院和食品科学系、巴塞罗那大学生物医学研究所（IBUB）和圣胡安德德乌研究所（IRSJD）的Manuel Vázquez-Carrera和Xavier Palomer，他们同时也是糖尿病及相关代谢疾病网络生物医学研究中心（CIBERDEM）的专家。
其他参与该研究的人员包括巴塞罗那大学医学院和健康科学系、BCNatal（IRSJD和医院诊所-IDIBAPS）和罕见疾病网络生物医学研究中心（CIBERER）的Fátima Crispi；坎塔布里亚大学和马尔凯斯德瓦尔德西利亚大学医院及心血管疾病网络生物医学研究中心（CIBERCV）的Francisco Nistal；以及瑞士洛桑大学的Walter Wahli等专家。
参与心脏病理的蛋白质
代谢紊乱、炎症、纤维化和心肌细胞凋亡是一些导致糖尿病心肌病发展的原因。研究表明，激活PPARβ/δ受体可以帮助减缓实验室动物模型和高血糖条件下人心肌细胞的炎症和纤维化过程。
PPARβ/δ因子是心脏中过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）家族中最丰富的成员。然而，Vázquez-Carrera指出，“它所含的能量储备仅足以维持心脏功能超过10秒，心脏所需的能量主要通过脂肪酸（70%）和其他底物如葡萄糖或乳酸的氧化从血液中获得。”
“大多数这些病理都与PPARβ/δ转录活性的下降有关，事实上，有人建议其激活可能有助于治疗这些疾病。这种蛋白活性的降低也与多种心脏疾病的发展有关，”Vázquez-Carrera说。“它还在炎症和组织重塑的调节中发挥重要作用，”他补充道。
炎症、纤维化和糖尿病心肌病
在糖尿病或肥胖症中，心肌胰岛素抵抗导致心脏几乎完全依赖线粒体对脂肪酸的氧化来获取能量。这会导致心肌中脂质积累，进而引发脂毒性，使心肌需要更多的氧气。
糖尿病高血糖和脂毒性通过激活促炎和促纤维化转录因子（NF-κB和AP-1）触发心脏炎症和纤维化。一旦激活，这些因子会驱动心脏重塑过程，增加心肌僵硬度并损害心脏舒张（舒张期）功能，尤其是在收缩（收缩期）之后。
NF-κB和AP-1的激活，加上丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的活性，会诱导心肌细胞死亡，这也加剧了糖尿病心肌病中的收缩功能障碍。Palomer教授指出，“所有这些过程共同导致心脏外周重塑、收缩功能障碍、左心室肥厚和扩张型心肌病，最终导致心力衰竭。”
PPARβ/δ蛋白在糖尿病心肌病中的作用
到目前为止，已知激活心脏中的PPARβ/δ可以防止糖尿病和肥胖期间的代谢失调。这有助于预防心力衰竭，即心脏无法有效地将血液泵送到全身各器官和组织。
研究表明，PPARβ/δ蛋白在糖尿病心肌病中的有益效果在于其抑制MAPK通路的能力，这是在培养的人心肌细胞中获得的结果。
已知氧化应激、高血糖和脂毒性通过激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）加速糖尿病心肌病中心肌细胞的炎症、纤维化和凋亡，这也影响心肌梗死后的心脏组织重塑。
Vázquez-Carrera指出，“因此，抑制这些MAPK不仅可以在心脏中预防炎症和纤维化，还可以在其他器官和组织（如肝脏、肺、肾脏甚至骨骼肌）的各种病理条件下预防这些症状。”
寻找新的治疗方法
2024年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新的选择性PPARβ/δ激动剂seladelpar，用于治疗原发性胆汁性胆管炎，这是一种罕见的慢性疾病，影响胆管并可能导致严重的肝损伤。截至2月份，该药物在欧洲联盟的上市许可申请正在审查中。
“在这种全球健康背景下，制药公司可能会对研发此类药物用于治疗糖尿病心肌病越来越感兴趣，”研究人员总结道。
更多信息：Adel Rostami等人，《PPARβ/δ在糖尿病心肌病中预防炎症和纤维化》，《药理学研究》（2024）。DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107515
期刊信息：药理学研究
由巴塞罗那大学提供
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