免疫疗法是一种现代癌症治疗方法，它利用患者自身的免疫系统来帮助对抗肿瘤。这种方法在治疗多种器官系统的癌症方面取得了巨大进展，包括肺、肾和膀胱等部位的癌症，但对于其他癌症如肝癌，疗效却远不如预期。这一差异尤其令人担忧，因为过去40年来肝癌发病率几乎增加了三倍。
为了了解为什么免疫疗法在治疗肝癌方面效果较差，Salk研究所的科学家们深入研究了免疫系统与肝脏之间的相互作用。通过研究小鼠和人类的肝癌样本，他们发现肝脏中的某些胆汁酸可能会影响抗癌免疫细胞（即T细胞）的活性。
研究人员确定了几种与T细胞功能受损和肿瘤生长相关的肝脏胆汁酸，并通过阻断其生成成功阻止了肿瘤生长并缩小了现有肿瘤。此外，他们观察到一种特定的胆汁酸——熊去氧胆酸（UDCA），对T细胞在肝脏中的活性有积极影响。事实上，通过饮食补充这种胆汁酸足以控制患有肝癌的小鼠体内的肿瘤生长。由于这些补充剂已经商业化并用于治疗其他肝病，研究人员对UDCA能够纳入肝癌治疗方案以提高免疫疗法效果感到乐观。
这些发现发表在2025年1月9日的《科学》杂志上，解释了为什么免疫细胞在不同肿瘤环境中表现不同，并提供了几种新的分子靶点，以改善肝癌治疗和免疫疗法。
Salk研究所NOMIS免疫生物学和微生物病理学中心主任Susan Kaech教授表示：“肝脏具有独特的环境，但我们以前并不清楚它是如何影响免疫细胞和癌细胞的。通过研究这些肝脏特有的特征，我们发现了几种潜在的调节胆汁酸的方法，以改善T细胞性能并提高患者的治疗效果。”
肝脏产生超过100种不同的胆汁酸，这些胆汁酸通过肠道发挥重要的消化作用。为了对抗肝脏中的癌症，T细胞必须在这些胆汁酸周围正常工作。先前的研究表明，过量的胆汁酸可能预示不良健康状况并加重癌症，但由于大多数研究未能区分每种胆汁酸的具体作用，因此它们在癌症中的具体角色仍然不清楚。
前Salk研究所博士后研究员、现马萨诸塞大学Chan医学院助理教授Siva Karthik Varanasi表示：“考虑到T细胞在不同器官、组织和肿瘤中的表现差异，这使我们在优化癌症治疗方面处于有利位置。通过采用这种独特的方法，我们发现肝脏中的胆汁酸对T细胞执行其任务的能力产生了巨大影响，因此可能是有用的治疗靶点。”
为了探索肝脏肿瘤环境的独特特征，Salk团队首先列出了人类肝癌活检样本中存在的胆汁酸种类。他们发现，肝癌样本中结合型胆汁酸水平升高，随后询问这类胆汁酸是否直接促进了癌症的发展。在移除了一种名为BAAT的蛋白质（该蛋白负责合成结合型胆汁酸）后，他们在实验小鼠中观察到了肿瘤负担减少的现象——这强烈表明，在肝癌患者中调节BAAT水平可能会改善其对免疫疗法的反应。
接下来，他们分离出20种不同的胆汁酸，以观察它们各自对T细胞健康的影响。初级胆汁酸几乎没有影响，除了TCDCA以外，它会引发氧化应激，导致细胞和组织损伤。次级胆汁酸的影响更为显著，其中两种表现出特别明显的效果：LCA和UDCA。
LCA通过引起内质网应激（细胞无法正确折叠和修饰蛋白质的状态）损害了T细胞的功能。而UDCA则增强了T细胞的功能，促进了免疫细胞向肝脏的招募。通过饮食补充UDCA足以控制患有肝癌的小鼠体内的肿瘤生长，提供了一种易于转化的方法来提高肝癌患者的免疫疗法效果。
这些发现可能塑造肝癌治疗的未来，表明减少BAAT和增加UDCA可以控制肿瘤生长并提高T细胞和免疫疗法的效果。
Kaech教授还提到：“我们的研究成果已经具备了临床转化的巨大优势，因为UDCA补充剂已用于治疗肝病，可以很容易地在肝癌患者中进行测试。我们还非常期待探索肠道微生物组在其中的作用，因为胆汁酸是其中的重要组成部分——我们能否通过操纵‘有益’和‘有害’细菌来进一步调节胆汁酸水平？肠道微生物组在肝癌期间会发生怎样的变化？益生菌是否可以成为一种治疗手段？”
除了探索有助于肝癌的饮食和微生物组调节方法外，研究团队还想知道其他条件是否可以通过靶向BAAT得到治疗。他们认为，慢性肝病和肥胖症可能也会从结合型胆汁酸的减少中受益。
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