摘要
心血管疾病(CVDs)一直是全球发病和死亡的主要原因，需要不断改进诊断方法、深化机制理解以及开发风险分层策略。本综述总结了2024-2025年血管和心血管健康领域的重要更新，重点关注新型无创评估技术、分子和细胞病理生理学的深入认识以及临床风险评估的有效方法。关键进展包括开发和验证用于血管年龄评估的人工智能驱动模型、用于内皮功能评估的体积描记法以及用于近端主动脉僵硬度的改进脉搏波速度测量。机制研究进一步探讨了长非编码RNA、线粒体动力学和Piezo离子通道在各种CVD病理中的作用。临床上，新证据支持中心动脉僵硬度在心房心肌病中的重要性、脉搏波速度与脑微出血的关联，以及仰卧位高血压和组合血管生物标志物(如心踝血管指数和踝臂指数)的预后价值。此外，这些更新将增进我们对血管健康的理解，并为早期检测、个性化干预和改善CVD管理中的患者预后提供新方法。
引言
血管功能和血管僵硬度在维持整体心血管健康方面起着关键作用，其功能受损表明存在各种心脏代谢紊乱，增加不良心血管事件的风险[1]。最近出现的"血管-器官相互作用"概念表明，内皮功能障碍和动脉粥样硬化代表了连接心脏、肾脏和大脑的共同病理生理基础[2, 3]。受损的内皮信号传导减少了器官灌注并促进微血管稀疏，而僵硬的传导动脉将过量的脉动能量传递给微循环，从而增加血流动力学负荷并导致外周器官功能障碍。因此，较高的脉搏波速度(PWV)一直与大脑(白质病变和脑小血管疾病)[4, 5]、心脏(左心室舒张功能障碍和射血分数保留的心力衰竭)[6, 7]和肾脏(估计肾小球滤过率降低和微量白蛋白尿)[8]的损伤相关联。无创血管功能测试因其在评估动脉粥样硬化严重程度、理解疾病病理生理学和评估治疗干预方面的有用性而越来越受到认可。
2024-2025年期间，研究激增，为这一动态领域提供了新的见解和进一步的知识。本综述旨在整合这些最新发展、新型评估技术、复杂的分子机制及其对风险分层和疾病管理的重要临床意义，并回顾《高血压研究》和其他主要心血管和高血压期刊2024-2025年关于血管或心血管研究的文章列表。
新兴分子机制和病理生理学
对血管功能障碍潜在分子和细胞机制的更好理解为治疗干预提供了新的靶点。
长非编码RNA(lncRNAs)是一类超过200个核苷酸的非编码RNA，在CVD发病机制中越来越受到关注[9]。长非编码RNA核富集丰度转录本1(NEAT1)已被确立为各种CVD病理过程中的关键因素，包括心肌梗死、心力衰竭、心肌缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、高血压、心肌病、心脏纤维化和动脉瘤[10]。越来越多的证据将lncRNA NEAT1与动脉粥样硬化发病机制联系起来(图1)。在巨噬细胞中，氧化低密度脂蛋白(oxLDL)通过MAPK/NF-κB诱导NEAT1表达，通过隔离CD36 mRNA限制脂质摄取，同时通过miR-128和miR-342-3p增强炎症细胞因子释放[11,12,13]。在内皮细胞中，NEAT1被oxLDL、TNF-α和TMAO上调，从而通过miR-638/PGK1、miR-30c-5p/TCF7、miR-126/TRAF7和miR-370-3p/STAT3通路促进凋亡、炎症和昼夜节律紊乱[14,15,16]。相反，在血管平滑肌细胞(VSMCs)中，NEAT1表现出对凋亡和昼夜节律失调的保护作用[17]。临床上，NEAT1在动脉粥样硬化和冠状动脉疾病患者的血清和斑块中增加[18]。这些发现表明NEAT1是动脉粥样硬化中的一种细胞特异性调节因子，以及潜在的生物标志物和治疗靶点。尽管大多数研究表明各种心血管疾病中NEAT1上调，但少数研究显示相反的趋势。这些差异可能反映了动物模型、细胞类型或研究人群的种族和民族背景的差异。此外，目前的证据基础主要来自临床前研究，在人类临床环境中得到的验证有限。因此，需要设计良好且标准化的实验研究来解决现有文献中的不一致，并更可靠地阐明NEAT1的生物学作用。还需要进行临床研究以确定NEAT1是否可以转化为可行的治疗靶点，并在人类中建立最佳干预策略。
图1
核富集丰度转录本1(NEAT1)促进动脉粥样硬化进展的细胞类型特异性机制。在巨噬细胞中，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)上调NEAT1，增加CD36 mRNA表达并增强脂质摄取。NEAT1激活进一步促进泡沫细胞形成、巨噬细胞凋亡和炎症介质(IL-6、IL-1β和TNF-α)的产生，伴随高水平的活性氧(ROS)。在血管平滑肌细胞中，NEAT1抑制Clock/Bmal1通路并增加凋亡。在内皮细胞中，ox-LDL、三甲胺N-氧化物(TMAO)和促甲状腺激素(TSH)通过不同的微RNA(miR-638和miR-30c-5p用于ox-LDL，miR-370-3p用于TMAO，miR-126用于TSH)增加NEAT1表达。随后，NEAT1抑制MAPK信号传导，导致Clock/Bmal1轴下调和内皮细胞凋亡增加。总体而言，NEAT1整合代谢、炎症和内分泌信号，在多种血管细胞类型中驱动促动脉粥样硬化反应。
线粒体除了能量产生外，对各种细胞功能至关重要，其形态由活跃的融合和分裂周期调节[19, 20]。这种融合和分裂之间的平衡影响细胞表型(图2)。过度的线粒体分裂，通常由动力相关蛋白1(DRP1)介导，已被证明增加CVD风险[21]。内膜增生是血管干预后再狭窄的主要原因，在糖尿病患者中常见[22]。这种病理主要由血管平滑肌细胞的表型转变驱动，并因过度的线粒体分裂而加剧[23]。DRP1被确立为线粒体分裂的关键介质，其增加的GTP酶活性已知会显著加重糖尿病诱导的内膜增生[24]。Zhang等人研究表明，异甘草素(ISL)作为一种黄酮类化合物，是一种有前景的治疗剂[25]。此外，ISL通过与DRP1 GTP酶结构域内的Lys216结合，降低其GTP酶活性并抑制线粒体分裂，从而减轻内膜增生[25]。这一机制随后导致活性氧(ROS)生成减少、血管平滑肌细胞增殖和去分化受到抑制，最终在糖尿病小鼠模型和人主动脉平滑肌细胞中缓解内膜增生。这些发现表明，ISL通过精确调控DRP1介导的线粒体动力学，为糖尿病血管并发症提供了新的治疗策略。然而，对DRP1的治疗靶向需要谨慎考虑，因为急性和慢性调节可能产生有益或有害的影响。由于当前证据主要来自培养细胞和基因修饰动物模型，有必要将这些研究扩展到人类样本[26]。开发诊断和治疗策略，包括基于活检的评估和线粒体动力学间接生物标志物的识别，对临床转化至关重要。此外，必须开发用于评估线粒体动力学的定量且临床适用的诊断和治疗工具。这种评估不仅包括通过组织活检直接评估，还包括反映这些动力学的间接生物标志物的识别。
图2
线粒体分裂主要由分裂相关蛋白调节，包括动力相关蛋白-1(Drp1)、线粒体分裂因子(Mff)和线粒体分裂1蛋白(Fis1)。相反，线粒体融合由GTP酶mitofusin-1(Mfn1)、mitofusin-2(Mfn2)和视神经萎缩蛋白-1(Opa1)介导。这些相反过程之间的平衡表征了线粒体形态和功能，进而影响多种细胞活动。当分裂过度时，线粒体产生过多的活性氧(ROS)并表现出对凋亡和其他类型细胞死亡的易感性增加。这些适应不良反应促成了心血管和血管疾病的发病和进展。
Piezo1和Piezo2是机械敏感性离子通道，在血压控制、血管舒张、压力感受器反射和肾素释放中发挥关键作用[27]。Piezo1在血管内皮细胞(ECs)中表达，感应流体剪切应力，并在血流为层流时介导一氧化氮产生和血管舒张，作为抗动脉粥样硬化信号(图3)[28, 29]。然而，在紊乱流条件下，Piezo1可通过NFκB信号传导驱动炎症和促动脉粥样硬化基因表达[30]。此外，Piezo1还在运动期间肠系膜动脉中促进血管收缩，支持循环稳态[31]。Piezo1和Piezo2对压力感受器反射功能都不可或缺；在感觉神经节中同时缺失会消除反射性心动过缓，导致血压不稳定[32]。Piezo通道的广泛表达和环境依赖性功能强调了它们作为治疗靶点的潜力，尽管系统性干预需要谨慎考虑可能的脱靶效应。
图3
层流与紊乱流暴露下血管内皮细胞中差异化的Piezo1信号传导。层流A和紊乱流B触发初始机械转导反应，该反应汇聚于嘌呤能P2Y2受体、G蛋白α亚基Galphaq和G11(Gq/11)信号传导，以及血小板内皮细胞粘附分子-1(PECAM-1)/血管内皮钙粘蛋白(VE)-钙粘蛋白/血管内皮生长因子受体-2(VEGFR2)复合物。在层流A下，整合素α5保持非活性，而内皮型一氧化氮合酶(eNOS)变得活跃，产生血管舒张和抗动脉粥样硬化效应。相比之下，紊乱流B激活整合素α5和核因子κB(NF-κB)，导致促动脉粥样硬化转录程序。
临床意义和风险分层
将新的生物标志物和机制见解整合到临床实践中有望实现更准确的风险评估和靶向干预。
心房心肌病以左心房(LA)大小和功能异常为特征，与心房颤动、心力衰竭和痴呆风险增加相关[33,34,35]。通过cfPWV评估的中心动脉僵硬度越来越被认为是心房心肌病的风险因素[36]。在一项大型多中心横断面研究中，Mascarenhas等人发现较高的cfPWV与较低的LA储器和传导应变显著相关，独立于收缩压和左心室形态及功能[37]。即使排除高血压患者，cfPWV与LA储器和传导应变之间的关联仍然显著。将动脉僵硬度与心房心肌病联系起来的拟议机制包括由于过早的脉搏波反射导致的心脏后负荷增加，从而降低LA应变。后负荷增加导致的慢性压力导致LA拉伸、由于纤维化和心肌细胞肥大而僵硬，进一步损害应变[38]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、动脉僵硬度相关微血管变化增强以及冠状动脉灌注受损也增加了心房功能障碍的风险[39]。值得注意的是，本研究未发现cfPWV与LA收缩应变之间存在显著关联，可能是因为储器和传导应变的下降先于收缩应变损害。尽管观察性发现表明存在强烈关联，但社区动脉粥样硬化风险研究中的孟德尔随机化分析并未提供证据确认遗传预测的动脉僵硬度与LA功能改变之间的因果关系，这可能与测量方法和研究人群的差异有关。因此，需要进一步的前瞻性研究来确定因果关系。
脑微出血(CMBs)与高血压血管病变和显著的死亡率及残疾风险相关[40]。一项系统评价和荟萃分析证实，通过PWV评估的较高动脉僵硬度水平与更大的CMBs存在显著关联[5]。这种关系在两种PWV测量中都观察到，其中颈-股PWV作为中心测量，臂-踝PWV作为外周测量。对于中心测量，PWV > 10 m/s被认为是高风险指标，而对于外周测量，PWV > 18 m/s被认为是高风险指标[41, 42]。PWV和CMBs的合并比值比(p-OR)为1.26(粗略/最小调整)和1.12(调整混杂因素)。基础机制被假设涉及年龄诱导的正常动脉僵硬度梯度逆转，其中中心动脉比外周动脉不成比例地僵硬[43]。这种不平衡表明脉动流传输增加和对易感脑微血管的更高流量负荷，可能导致微血管损伤和结构重塑[44]。尽管这一机制仍属假设，因为此系统评价基于横断面证据，但新兴证据支持PWV过度与微血管损伤之间的合理联系。PWV是否能成为用于早期检测以延迟CMBs发作和相关神经后果的有用心血管标志物仍有待确定，必须在前瞻性观察性或干预性研究中进行验证。
常规高血压管理通常依赖于坐位血压测量，但最近的证据强调了仰卧位高血压作为未被充分认识的心血管事件风险因素的重要性[45]。一项多中心日本研究显示，未控制的仰卧位高血压(≥ 140/90 mmHg)与心血管和卒中事件风险增加显著相关，独立于坐位诊室血压控制[46]。这表明仰卧位血压测量可能与预后更优的夜间血压密切相关。此外，本研究报告了动脉僵硬度生物标志物和阻塞性血管生物标志物组合的协同预后影响。具体而言，较高的心踝血管指数(CAVI)(≥ 8.0)和轻微降低的踝臂指数(ABI)(≤ 1.10)共同显著增加心血管事件风险，即使在诊室血压控制良好的患者中也是如此。CAVI是血压独立的动脉僵硬度测量指标，而ABI用于检查外周动脉疾病。这些发现表明，常规评估血管生物标志物和仰卧位血压可能会发现当前基于坐位血压的高血压管理方法中的盲点，改善风险分层和预防策略。
由于时间限制和操作挑战，在常规临床实践中测量多种体位的血压通常不切实际。因此，主要在特定情况下考虑测量仰卧位血压，例如在高心血管风险患者中、当坐位血压接近诊断阈值且分类不确定时，或当动态血压监测不可行时。然而，仰卧位血压的测量方法、治疗阈值和目标水平仍未得到充分标准化。此外，对仰卧位高血压的治疗干预是否能减少心血管事件尚不清楚。因此，需要干预试验来确立仰卧位血压指导管理的临床效用。
新型评估方法和生物标志物
用于评估血管健康的无创工具的开发对于广泛的临床应用和疾病的早期检测至关重要。近年来，已开发出几种有前景的方法。
内皮功能障碍是动脉粥样硬化发展的早期阶段[1]。虽然超声血流介导的血管舒张(uFMD)是评估内皮功能的既定无创方法，但uFMD评估需要仰卧位5分钟前臂缺血，这是常规uFMD测量方法的一部分，通常需要至少15分钟，并且需要通过超声进行血管直径测量的专业技能。已开发出一种新的体积描记法FMD(pFMD)方法，提供了更方便的方式来评估肱动脉对反应性充血的血管反应。该设备使用袖带压力和体积变化来测量血管体积的变化。本研究显示pFMD与常规uFMD之间存在显著相关性(β = 0.59，P < 0.001)[47]。基于Bland-Altman图分析，pFMD与常规uFMD之间的平均差异为0.78%。一致性的限值(平均差异±2标准差)范围从-4.53%到6.11%。pFMD的主要优点是其完全自动化的测量过程，只需要很短的时间，使其更方便并可能减少人工偏差。然而，本研究的局限性包括验证仅限于心血管风险低的男性，以及其评估的是整个上臂的体积变化而非单一肱动脉。因此，需要进一步研究其对心血管结局的预测价值。
主动脉中波形传播速度以及主动脉壁僵硬度最近被认为是对心血管疾病(CVD)风险的重要预测因子[41]。主动脉僵硬度的确定性测量是颈-股脉搏波速度(cfPWV)，在包括传统CVD风险因素的模型中进行评估时，可重新分类社区研究中的CVD风险[48]。主动脉僵硬度测量的实际应用受到准确评估cfPWV所需的特定设备和培训的阻碍。Gary FM等人显示，一项重要发展是AI-VascularAge(AI-VA)模型，这是一种深度学习方法，可从未经校准的无创压力波形预测血管年龄[49]。此外，该模型使用卷积神经网络训练，采用固定比例的肱动脉、桡动脉和颈动脉测压波形来预测负逆cfPWV(nicfPWV)。在弗雷明汉心脏研究中验证的AI-VA显示与CVD事件(HR，1.50 [95% CI，1.24-1.82]每SD；p < 0.0001)、冠心病(HR，1.64 [95% CI，1.24-2.19]每SD；p = 0.0006)和心力衰竭事件(HR，1.65 [95% CI，1.22-2.23]每SD；p = 0.0013)有很强的关联，即使在调整传统风险因素后。AI-VA的有用性在于其能够提取不受校准压力幅度、心率、收缩射血期或体形影响的无偏波形特征。AI-VA使其成为血管健康和CVD风险的有力指标，并提供了一种简单的工具用于快速床边评估，可能允许对与加速血管老化相关的心脏代谢异常进行原发预防。本研究的训练和临床验证队列主要由欧洲血统的白人组成，其他种族和民族群体的代表性有限。因此，需要在更多样化的人群中进行额外验证，以确保在不同人口背景下的普遍适用性和临床适用性。此外，尽管该研究包括广泛的成人年龄范围，但它没有评估儿童或青少年的表现。由于年轻人群在身体大小和心率等生理特征上存在显著差异，需要专门的儿科和青少年验证来确认这些群体的适用性。
动脉僵硬度评估作为心血管风险管理的关键组成部分越来越重要，其中cfPWV和臂-踝脉搏波速度(baPWV)是广泛使用的测量指标[48, 50]。然而，cfPWV和baPWV都不能完全捕捉近端主动脉的僵硬度，而近端主动脉在动脉Windkessel功能中起着关键作用，并且特别容易受到与年龄相关的僵硬影响。相反，心-臂脉搏波速度(hbPWV)已成为一种有前景的测量方法，特别包括近端主动脉[51, 52]。Sugawara等人进行了一项涉及超过7800名日本工人的大规模横断面和纵向研究，结果显示hbPWV与年龄(r = 0.746-0.796)和Framingham一般CVD风险评分(FRS)(r = 0.714-0.749)显著相关，而baPWV分别为(r = 0.554和r = 0.643)[53]。值得注意的是，即使在调整年龄后，hbPWV仍与FRS保持相关(r = 0.260-0.269，P < 0.0001)。该研究表明hbPWV从成年早期开始呈一致且线性的年龄相关增加，而baPWV仅在中年后显示出加速增加。这表明hbPWV可能是早期检测CVD风险的更敏感标志物。此外，受试者工作特征曲线分析表明，与baPWV(AUC = 0.833)相比，hbPWV具有更强的能力来分层一般CVD风险(AUC = 0.896-0.913)。尽管该研究存在一些局限性，如动脉路径长度估计不足和缺乏cfPWV比较，但其发现强调了hbPWV在提供近端主动脉特性进一步见解和提高CVD风险早期检测能力方面的潜力，特别是在老龄化亚洲人群中。
脉压放大(PPA)，定义为肱动脉与主动脉脉压比，是一种生理现象，其中脉压随着动脉波从中心动脉传播到外周动脉而增加[54, 55]。这种放大随着年龄自然下降，并且主要由于导致后向波更早返回的动脉僵硬而进一步受到心血管风险因素的影响[43, 56]。较低的PPA被认为是不良心血管结局的重要风险因素[55]。Huang等人报告，使用国际中央动脉特性风险分层数据库进行的个体参与者数据荟萃分析确立了<1.3的基于结果的PPA阈值作为心血管和冠状动脉事件的预测因子[57]。在PPA < 1.3与PPA ≥ 1.3的比较中，心血管事件的风险比为1.54(95% CI，1.00-2.36)，冠状动脉事件的风险比为2.45(95% CI，1.20-5.01)。此阈值特别识别出风险较高的个体，尤其是60岁以下的人群。高风险组(PPA阈值< 1.3)包括更高比例的女性，特别是在较年轻的年龄类别中，这表明PPA可能是这一人群中被低估的风险因素。PPA反映了脉动血压(BP)、血流和动脉僵硬度梯度的整合，可能导致微血管损伤[58, 59]。此外，这些发现支持中央血压作为常规测量的临床有用性，并强调血压波形分析对心血管风险评估的重要性。
未来展望
未来的研究应侧重于使用更大、更多样化的多种族队列验证这些新的生物标志物和机制见解，以确保普遍适用性。将这些发现转化为常规临床实践将需要开发标准化协议和用户友好的设备。需要通过设计良好的前瞻性试验和高级遗传分析，进一步研究观察性研究提出的因果关系。主要目标是将这些进展转化为个体化护理，允许比仅基于传统风险因素更早、更有效的治疗策略，从而获得更优越的心血管结局。
结论
历史上，血管功能和血管僵硬度主要用于生理表征和风险关联。然而，2025年似乎代表了一个过渡的开始，其中体位特异性血压、体积描记法内皮评估和人工智能衍生的血管年龄正变得越来越具有临床可行性，使用新兴的可实施设备，对分子机制的更深入了解和新血管生物标志物的发现继续完善病理生理学理解。尽管这些工具有望弥合血管表型和早期干预之间的差距，但将它们纳入常规护理仍需要前瞻性验证和建立临床效用的证据。总体而言，这些发现强调了在CVD预防、诊断和管理方面的持续进展。
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