新的研究表明，基于父母病史的全基因组关联研究（GWAS）中存在的系统性偏差可能扭曲阿尔茨海默病的风险预测，但一种新的方法为揭示真相带来了希望。
研究背景
全基因组关联研究（GWASs）常用于研究各种疾病的遗传基础，包括阿尔茨海默病（AD）。为了提高其捕捉关联的能力，有人提出通过纳入父母或家族的AD病史来增加样本量，这一过程也被称为代理GWAS（GWAX）。
尽管取得了这些进展，但最近发表在《自然遗传学》杂志上的一项研究发现，GWAX中存在广泛且显著的误差来源，需要紧急纠正。
GWAX偏差的重要性
GWAX在AD研究中的广泛应用归因于其能够从中年群体中挖掘数据，以估计AD的发病率并识别晚发性结果的风险因素。事实上，GWAX促成了75个AD风险遗传位点的发现，从而增强了对疾病分子水平的理解。
先前的研究表明，GWAX增加了GWAS的效力，因为其对顶级单核苷酸多态性（SNPs）的影响大小估计相似，并且与GWAS有高度的遗传关联。然而，GWAX方法经常与测量误差相关联。
例如，除非明确界定，否则患有痴呆症父母的子女可能无法区分AD和非AD，尽管它们表现出不同的遗传背景。此外，在分析中结合GWAS和GWAX而不补偿异质性会降低遗传力估计值。
持续且普遍的偏差
多项研究表明，AD GWAX与持续的选择偏差有关，如生存偏差和参与偏差。虽然这些偏差在流行病学和临床研究中经常观察到，但在遗传研究中很少被讨论。
选择偏差是指在选择研究参与者过程中产生的任何偏差，导致选定个体与参考人群之间存在系统差异。大规模生物库，如英国生物库，中选择偏差很常见。因此，基于英国生物库及其后续研究（包括孟德尔随机化（MR）和遗传相关性研究）的GWAS容易受到混淆的影响。
实际上，本研究确认了参与者非随机选择和报告的存在，从而证明了调查参与和了解父母健康历史之间的遗传关联。
GWAX导致不同的遗传关联
全基因组数据分析显示，只有七种特征与GWAS和GWAX相关。相比之下，基于GWAS的研究报告教育具有保护作用，而基于GWAX的分析则表明相反的结果。
十项研究观察到AD-教育遗传关联的类似模式。病例对照研究和基于家族病史的代理研究分别显示负风险关联和正风险关联，而GWAS和GWAX的元分析则显示中间结果。
教育是一个促进长寿、改善亲子关系和提高整体健康意识的社会因素。然而，这些因素也可能影响AD风险；因此，教育和认知对AD遗传研究中观察到的各种偏差有所贡献。
GWAX对流行病学遗传研究的影响
在当前研究中，研究人员进行了两项探索认知与AD之间遗传关联的流行病学应用。首先，研究人员使用基于GWAS、GWAX和混合元分析的多基因风险评分（PRS）方法预测晚年认知，所有这些方法都产生了负面关联。
第二个应用涉及使用MR方法估计教育对AD的影响大小和方向。
GSUB方法及其潜在偏差
作者使用了一种新的GWAS减法（GSUB）方法，以探索AD GWAX中偏差的潜在机制，该方法结合了改进的实施策略。GSUB还测量了虚假的AD GWAX效应，这些效应是由影响家族病史而非AD本身的混杂因素引起的遗传信号。
使用GSUB，非AD成分与多种健康结果呈负相关，这表明生存偏差，因为报告父母患有AD的人有长寿的父母。因此，与长寿增强条件相关的保护等位基因会误导性地增加AD风险。
此外，了解父母患有AD的子女可能更接近他们的父母，这表明社会经济阶层和家庭结构的混杂效应。GSUB还确定英国生物库调查可能未能区分父母的AD和非AD痴呆。
结论
“我们的研究结果具有重要意义，因为它们揭示了一个普遍存在的、但鲜为人知的问题。”研究人员报告称，GWAS和GWAX之间的分歧可能会显著误导旨在诊断、治疗和药物开发的努力。尽管GSUB是一种有前景的方法，但仍需验证和调整存在于病例对照GWAS中的偏差。
参考资料：
- Wu, Y., Sun, Z., Zheng, Q., 等. (2024). 基于父母阿尔茨海默病病史的代理全基因组关联研究中的普遍偏差. 《自然遗传学》. doi:10.1038/s41588-024-01963-9.
- Pederson, E. M., Wimberley, T., & Vilhjalmmson, B. J. (2024). 阿尔茨海默病代理GWAS的警示故事. 《自然遗传学》. doi:10.1038/s41588-024-02023-y.
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