新型用于装载天然植物提取物的药物递送系统及其生物医学应用
Heshu Sulaiman Rahman,1,2 Hemn Hassan Othman,3 Nahidah Ibrahim Hammadi,4 Swee Keong Yeap,5 Kawa Mohammad Amin,6 Nozlena Abdul Samad,7 Noorjahan Banu Alitheen8
1 伊拉克共和国苏莱曼尼亚苏莱曼尼大学医学院生理学系；
2 伊拉克共和国苏莱曼尼亚科马尔科技大学健康科学学院医学检验科学系；
3 伊拉克共和国苏莱曼尼亚苏莱曼尼大学药学院药理学与毒理学系；
4 伊拉克共和国拉马迪安巴尔大学兽医学院组织学系；
5 马来西亚雪邦厦门大学马来西亚分校中国-东盟海洋科学学院；
6 伊拉克共和国苏莱曼尼亚苏莱曼尼大学医学院微生物学系；
7 马来西亚槟城甲抛峇底13200马来西亚理科大学先进医学与牙科研究所（IPPT）整合医学集群；
8 马来西亚雪兰莪马来西亚普特拉大学生物技术与生物分子科学学院细胞与分子生物学系
通讯作者：Noorjahan Banu Alitheen
马来西亚普特拉大学生物技术与生物分子科学学院细胞与分子生物学系，43400 UPM Serdang，雪兰莪，马来西亚
电话 +60 126866947
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Heshu Sulaiman Rahman
伊拉克共和国苏莱曼尼亚苏莱曼尼大学医学院生理学系
电话 +964 7726159598
电子邮件 [email protected]
摘要：大量研究明确指出了天然植物代谢物在细胞培养和临床前动物模型系统中用于人类消费的功效。然而，这些体外和体内效应未能转化为临床应用，因为有几个因素，如系统性递送效率低下和有前景的药物的生物利用度，这些因素显著导致了这种脱节。在过去的几十年里，在开发用于封装植物活性代谢物的新型药物递送系统方面取得了非凡的进展，包括有机、无机和混合纳米颗粒。这些先进配方在溶解度、生物利用度、毒性、药理活性、稳定性、分布、持续释放以及物理和化学降解方面，被证实比传统和以往使用的系统具有显著优势。本综述重点介绍了新型纳米载体用于植物活性化合物的开发、其制备方法、活性成分类型及其生物医学应用。
关键词：纳米医学，天然植物代谢物，生物医学应用，载体配方，药物递送
引言
根据最近报道的数据，超过70%的新配方药物表现出较差的水溶性，这成为口服后药物吸收的限制因素。天然产物活性成分生物利用度的限制因素包括成分溶解度差、胃酸性和结肠酸性导致的稳定性差、肠道菌群作用导致的代谢不良、肠壁吸收不良、活性外排机制以及首过代谢效应，这些都是导致临床试验失败的因素。
在这方面，开发用于草药的新型药物递送系统和载体应理想地满足一些先决条件，例如以身体需求为导向的速率在治疗期间适当递送药物，并将草药药物的活性实体传递到作用部位。已经采用了许多方法来增加药物溶解度、可持续性、生物利用度和胃肠道渗透性。纳米载体在新药物载体和递送系统的开发中获得了极大的关注。解决这一问题的策略之一是将天然植物代谢物封装到可生物降解和生物相容的纳米颗粒中。
采用创新的药物递送系统，包括利用纳米载体递送，以克服植物化学物质的理论化学和药代动力学限制，增强了控制释放甚至生物活性的功效。这一创新显示出纳米医学作为各种慢性疾病令人印象深刻阻碍和处理的潜在解决方案的光明前景。
此外，改变纳米载体的主要特征，如它们的成分（有机、无机或混合）、尺寸（小、中或大）、形状（球、棒或立方体）和表面性质（电荷、官能团、PEG化或靶向部分附着），被认为是调节纳米载体理化性质的主要原因。在药物递送中采用纳米载体的总体目标是以最小的副作用和潜在后果有效治疗疾病。
纳米医学最近因其有效诊断和治疗各种疾病的能力而获得了更多的关注。因此，本综述的目的是展示负载天然植物产物的纳米载体类型，并关注它们在各种疾病治疗中的作用以及纳米医学的有前景应用。
综述设计
在本综述中，纳米载体根据纳米载体的类型进行分类，即：i) 有机纳米载体；ii) 无机纳米载体；iii) 混合纳米载体；和 iv) 生物纳米载体。使用每一类纳米载体作为关键词在Scopus数据库中搜索参考文献。选择2010年之后的文章（除非是特定类型纳米载体的重要参考文献，则单独下载），并根据上述每一类中载体的具体类型进行排序。
纳米载体
纳米载体有望用于克服与常规药物递送系统相关的困难和问题，例如它们的非特异性、副作用、爆发释放以及对大量正常细胞的有害破坏。纳米载体提高了药物的生物利用度和治疗效率，以及在靶位点优先积累。如今，已经生产了大量纳米载体，但只有少数在临床上被批准用于递送材料，因为它们在靶位点（尤其是抗肿瘤药物）的激励作用。
纳米载体的颗粒大小各异，范围从10到100 nm的颗粒具有最可接受的理化特性。纳米化的主要优点是提高溶解度、减少药物剂量和副作用，以及增加草药吸收能力，与相应的粗提物制剂相比。
纳米载体的类型
有机纳米载体
脂质和聚合物基纳米载体
脂质作为药物在消化道中的合适渗透增强剂，通过支持药物在胃环境中的溶解，从而通过将药物通过淋巴扩散到循环系统来减少首过代谢。
固体脂质纳米粒（SLN）
SLN是一种胶体药物载体，于20世纪90年代初开发，粒径范围为50至1000 nm（图1A）。SLN通过使用乳化剂稳定由熔融固体脂质在水中组成的分散体来制备。高压均质技术和微乳化是制备SLN最常用的方法。
图1 纳米结构脂质载体（NLC）和固体脂质纳米粒（SLN）的示意图
注：转载自Hsu CY, Wang PW, Alalaiwe A, Lin ZC, Fang JY. 使用脂质纳米载体改善维生素的口服递送。Nutrients. 2019;11(1):68-97
SLN的主要优点是提供高度亲脂的脂质基质供药物分散，允许封装、嵌入多种分子（如药物、抗原、蛋白质和核苷酸），并促进治疗负载递送到特定组织和细胞。改善体外和体内稳定性以及减少副作用也是SLN可接受的特征。SLN与纳米乳剂非常相似，不同之处在于SLN的配方中同时使用固体和液体脂质（油），而纳米乳剂中仅使用液体脂质。
最广泛使用的SLN是在大鼠中负载葛根素的SLN，其特点是快速吸收、相对改善的生物利用度以及靶器官（心脏和脑）中组织浓度的增加。另一个研究小组开发了负载雷公藤甲素的SLN作为抗氧化和抗炎产物，显示出谷胱甘肽和髓过氧化物酶活性的显著降低。该开发的目的是通过最小化与黏膜表面的直接接触、逐渐药物释放和避免局部高药物浓度来改善溶解度、减少毒性、充血和对胃肠道的刺激。这方面的更多例子见表1。
纳米结构脂质载体（NLC）
它被认为是第二代脂质纳米颗粒，包含固体和液体脂质的混合物（图1B），最初从SLN开发而来，但具有更多的脂质基质缺陷。已经使用了多种固体脂质，如氢化棕榈油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和鲸蜡醇，而最常用的液体脂质是橄榄油、芥子油、蓖麻油和鱼肝油。该系统中优选的稳定剂是硫柳汞。
通常，NLC优于SLN，因为能更好地控制药物释放、更高的稳定性、增强的药物负载能力以及最小化储存期间的药物排出。因此，许多活性成分已被纳入NLC，研究重点在于改善水溶性、增强胃肠道吸收和口服生物利用度、控制释放、通过减少网状内皮系统识别来延长循环时间以及共递送。因此，人们认识到NLC是口服递送多种天然和化学合成化合物的更好载体。
在这方面，水飞蓟素负载的NLC是最好的例子，已在临床上用于克服许多肝脏疾病，因为其治疗常常伴随低溶解度、低渗透性和低生物利用度。负载雷公藤红素、姜黄素和雷公藤甲素的NLC也是该体系增强吸收成功例子，这可能是由于它们的小粒径、脂质成分和表面活性剂含量。
使用食品级脂质（包括可可脂和橄榄油）成功合成了小豆蔻精油负载的NLC。小豆蔻精油负载的NLC具有小尺寸（<200 nm）、高包封效率（>90%）、高负载能力（>25%），并提供良好的物理和化学稳定性。这项工作克服了将小豆蔻精油应用于水基食品的限制。目前，已经生产了各种新型和创新的NLC作为载体用于靶向抗癌功能，例如零陵香酸、百里醌和柠檬醛，并作为一种有价值的药物，在体外和体内显著增加了白血病和乳腺肿瘤细胞的抗肿瘤活性。更多负载NLC的化合物例子见表1。
纳米乳剂（NE）
它指的是光学上单一各向同性和热力学稳定的透明（半透明）非均匀胶体分散系统（图2），液滴尺寸小于100 nm。通常，NE由稳定的油和水组成，借助表面活性剂和助表面活性剂界面膜分子。
图2 水包油纳米乳剂的示意图
注：转载自Agnihotri N, Soni GC, Chanchal DK, Tiwari S. 用于靶向药物递送系统的纳米乳剂科学综述。Int J Life Sci Rev. 2019;5(2):16-29
当亲脂性药物负载到油/水或油/水/油悬浮液中后，油滴被巨噬细胞吞噬，并高浓度存在于脾、肝和肾中，因为液化药物的量太大。而亲水性药物被封装在水/油或水/油/水纳米乳剂中，可以通过皮下或肌内注射很好地浓缩在淋巴系统中，因为较高的内膜渗透性。
该系统的特点是靶向持续释放、溶解成分的稳定性、增强材料对黏膜和皮肤的渗透性、溶解不同亲脂性的成分、改善药物吸收、降低粘度、减少疼痛或过敏反应以及生产简便和净化。此外，NE的肠道吸收归因于淋巴运输过程，该过程改善了封装材料的口服生物利用度。
NE作为递送药物和精油（特别是作为驱虫剂和抗菌剂、核酸以及成像剂）的有吸引力的载体。在过去的几年中，一个现代系统升级了NE的透皮治疗用途，例如Transcutol®P、磷脂、烷基聚糖苷、PEG化脂肪酸酯和脂肪醇。
包括喜树碱、芦丁、金雀异黄酮、白藜芦醇以及鸦胆子油、薏苡仁酯和莪术油在内的草药药物已被负载到NE中用于各种应用。随着NE的巨大应用前景，Syagrus romanzoffiana果实果肉提取物被纳入水包油NE中，使用相转化法评估抗氧化活性。更多草药负载NE的例子见表1。
纳米胶囊（NC）
它是一种纳米囊泡胶体分散系统（图3），表现出典型的核壳结构，其中药物被限制在储库中或被聚合物膜或涂层包围的空腔中。空腔可以包含液体（油性或水性核心）或固体形式的活性物质，或作为分子，其中核壳结构和组成是NC的主要特征，特别是控制药物释放。同样，根据制备方法和使用的原材料，该配方可以是亲脂性或疏水性的。开发该配方的主要目的是改变难溶性亲水性活性成分的口服生物利用度。
图3 负载银的二氧化钛纳米胶囊示意图
注：改编自Hérault N, Wagner J, Abram SL, 等. 含银二氧化钛纳米胶囊用于对抗多重耐药细菌。Int J Nanomed. 2020;脂质药物偶联物（LDC）或聚合物药物偶联物（PDC）
将药物与聚合物结合是改变药物性质及其药代动力学的新方法。LDC 是脂质药物，通过共价或非共价方式与脂质部分（如甘油二酯、磷酸甘油酯和脂肪酸）偶联（图4）。在某些情况下，当药物与磷脂偶联时，LDC 也可能被称为药质体。LDC 是最被接受的基于脂质的纳米颗粒，特别是当考虑的药物是亲水性时，通过将其与脂质成分偶联，可转化为水不溶性脂质-药物偶联物。
图4 聚乙二醇-适配体-脂质体-阿霉素的示意图；一种脂质药物偶联物
注：转载自 Dou XQ, Wang H, Zhang J, 等. 适配体-药物偶联物：在 HER3 适配体功能化脂质体递送系统中靶向递送阿霉素可降低心脏毒性。Int J Nanomed. 2018;13:763-776
LDC 的特点是具有可控的药物释放、药物靶向、增加胃肠道渗透性、提高生物利用度。此外，还可以向聚合物添加靶向基序以产生功能化的聚合物-药物偶联物。一种具有高食用多酚含量的天然产物是白藜芦醇，广泛用于改善与年龄相关的疾病，如各种器官的癌症和阿尔茨海默病。白藜芦醇的功效因其不稳定性和溶解度（尤其是在体内模型中）而显著受阻。因此，开发了白藜芦醇偶联转铁蛋白（Tf）修饰的聚乙二醇-聚乳酸（PEG-PLA）纳米颗粒（Tf-PEG-PLA-RSV），以在体外靶向 C6 胶质瘤细胞中过表达的转铁蛋白受体，并抑制 C6 胶质瘤诱导的大鼠肿瘤成熟。更多草药负载 NE 的例子见表1。
脂质体
脂质体是一种球形极性脂质纳米颗粒，通过单层或多层天然或合成脂质双层膜包裹一个水性核心，药物可自由扩散到其内部（图5A）。脂质体已知在同一分子上同时具有亲水性和亲脂性基团，因此可以负载亲水性和亲脂性材料，并且可以具有单层或多层同心膜。
图5 脂质体（A）、传递体（B）、囊泡（C）和醇质体（D）的示意图
注：经 Frontiers in Pharmacology 许可改编。Sercombe L, Veerati T, Moheimani F, Wu SY, Sood AK, Hua S. 脂质体辅助药物递送的进展与挑战。Front. Pharmacol. 2015;6:286.
通过将药物、草药、维生素和酶封装在脂质体中，可以显著改变其药代动力学特征，用于制备疫苗、化妆品和营养保健品。由于脂质体具有磷脂双层以及容纳水溶性和脂溶性药物的独特特性，它能够在体外和体内增强产品的溶解度、生物利用度、递送、细胞内摄取和生物分布性能。此外，保护活性药物免受环境因素影响、克服负载材料的原始破坏、低成本且快速治疗，以及最小的全身发病率，这些都扩大了它们在生物医学配方中的应用。
最常用的延长半衰期和稳定性的聚合物是 PEG 和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）。另一方面，抗体或配体可以偶联到脂质体上以增强其靶向特异性，例如 Thangapazham 等人将姜黄素掺入包裹有 PSMA 抗体的脂质体中，以增强姜黄素对前列腺癌的靶向递送。他们在研究中使用了 LNCaP 和 C4-2B 人前列腺癌细胞系，并发现用脂质体姜黄素处理细胞，可抑制至少 70-80% 的细胞增殖，而不影响细胞活力，且比游离姜黄素具有 10 倍的剂量优势。更多草药负载 NE 的例子见表1。
传递体
传统的脂质体不能深入渗透皮肤，而是局限于角质层的外层。因此，开发了新的脂质囊泡类别，如传递体，作为脂质体的增强型，这是一种超柔性的基于脂质的弹性载体，具有高度可变形膜，通过非封闭方法增强材料递送到更深层的皮肤组织，由于皮肤的水合作用或渗透力，可穿透角质层的细胞间脂质层状区域。
它由磷脂和单链表面活性剂组成，为囊泡提供弹性和变形性（图5B），可局部用于维持皮肤的营养供应。这种独特的结构赋予传递体能够包封亲水性、亲脂性和两亲性药物，因此可用作小分子、肽、蛋白质和草药成分的药物载体，并且可以容纳溶解度范围广泛的药物分子。另一方面，化学上，传递体不稳定，因为它们容易氧化降解，且天然磷脂的纯度是阻碍传递体作为药物递送载体的另一个标准。
图5（续）传递体（B）示意图
此外，传递体不难放大，因为过程简单，易于放大，无需使用药学上不令人满意的添加剂。在这方面，已开发出红参（蒸制人参根）中的人参皂苷 Rh1 传递体用于皮肤维护，与大鼠背部皮肤体外试验中的醇质体和传统脂质体相比，其皮肤渗透性和局部吸收显著更高。更多草药负载传递体的例子见表1。
囊泡
囊泡是一种非离子纳米球囊泡，直径在 100 nm 到 2 um 之间，其中心是水性的，周围被层状相中的非离子两亲脂质层包围（图5C）。它通过薄膜水化法、超声处理、微流化、多膜挤出、反相蒸发技术、远程装载、气泡法和前囊泡预配方技术制备。
囊泡在结构上与脂质体几乎相似，但具有更强的渗透能力、更高的药物稳定性和治疗指数，以及更低的毒性，因此可能比脂质体提供更多优势。囊泡的优点包括成本效益高、溶解度和灵活性高，以及内容物可控释放。因此，它们已被广泛用作肿瘤靶向载体或肽载体、血红蛋白载体和透皮递送。
在局部应用中，囊泡也显示出延长循环、持续释放和在皮肤中滞留，并促进药物渗透到皮肤中。据报道，囊泡比脂质体更稳定且无明显毒性，特别是当局部用于治疗皮肤病时。在这方面，负载白藜芦醇的囊泡用于局部治疗皮肤癌是潜在候选之一。同样，使用巴豆油诱导的雄性 ICR 小鼠耳肿胀模型，开发了负载姜黄提取物的囊泡局部凝胶，用于抗炎活性，增强了化合物 D 的皮肤渗透和稳定性。更多草药负载囊泡的例子见表1。
醇质体
它是一种新型脂质体，定义为一种柔软、非侵入性的基于脂质的弹性囊泡（图5D），专为局部、透皮和全身应用而开发，具有高效递送亲水性和亲脂性药物以及活性成分至深层皮肤层和血液循环的能力。
醇质体由水、某些磷脂（磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰甘油）以及相对高浓度的醇（30-45%）（乙醇和异丙醇）组成。这种组成提供了更高的变形性和包封效率，增强了高浓度活性成分的局部药物递送和透皮运输效率，并通过卵磷脂双层的灵活性延长了醇质体的物理稳定性，与脂质体相比。
醇质体的缺点是尺寸从几十纳米增长到微米，因为其稳定性差，由酒精蒸发引起，然后负载的化合物会在一段时间后泄漏。为了控制这一缺点，可以用海藻糖和丙二醇的组合替代酒精。
在此方面，开发了封装 PEG 化和传统脂质体以及醇质体的姜黄素，并测试了它们作为产品递送至皮肤载体的效力。PEG 化脂质体在大鼠皮肤中表现出最被接受的离体透皮药物递送系统，并在诱导炎症的大鼠模型中显示出更强的爪水肿抑制作用。更多草药负载 NE 的例子见表1。
树状大分子
树状大分子是一种树状合成聚合物，其特征是具有一个单一的中心核心，该核心产生频繁分支的各种武装大分子（外部封端和多功能基团）（图6），以实现对特定位点的更好靶向。通常，它们由天然或合成成分制成，如糖、核苷酸和氨基酸。
图6 树状大分子示意图
注：转载自 ud Din F, Aman W, Ullah I, 等. 有效使用纳米载体作为药物递送系统治疗选定肿瘤。Int J Nanomed. 2017;12:7291-7309
这种聚合物的独特之处在于其结构和亲水性在形成过程中易于控制，以获得更高的溶解度、渗透性、生物相容性、生物分布、清除率，从而减少副作用。
例如，聚酰胺胺（PAMAM）树状大分子最近被研究作为载体，因为它们可以在不同形状、尺寸和表面上开发，以获得功能化的纳米级配方。因此，这种树状大分子可以提供靶向配体，以促进与细胞受体的特定结合。此外，这种树状大分子的小尺寸使其能够通过肾脏迅速从体内清除，并逃避网状内皮系统。此外，PAMAM 树状大分子的宽内部空腔允许它们通过共价或非共价结合复合疏水性药物。
在这方面，一组研究人员研究了口服槲皮素负载 PAMAM 树状大分子作为生物药剂学分类系统（BCS）II 类分子的有效性。他们评估了槲皮素在 4 种不同浓度生成的树状大分子中的水溶性。结果发现，所有代次及其相应浓度的 PAMAM 树状大分子对溶解度增强和体外槲皮素双释放模式（先快速释放后持续释放）均显示出潜在积极效果。此外，还评估了该树状大分子对角叉菜胶诱导的爪水肿模型的疗效，以评估该纳米载体对炎症的急性活性。更多草药负载 NE 的例子见表1。然而，许多其他树状大分子，如聚酰胺胺有机硅（PAMAMOS）、聚丙烯亚胺（PPI）和糖树状大分子，已被开发和研究，但使用较少见。
胶束
它是一种纳米尺寸（10-100 nm）的聚合物颗粒或胶体分散体（图7），由单个核壳组成，由合成两亲性二嵌段或三嵌段共聚物在水性介质中自组装形成狭窄且小尺寸的结构，具有疏水和亲水片段。内疏水核心提供增溶增强、细胞内药物积累和防止降解，而亲水层提供改善的生物相容性和活性位点特异性细胞靶向，以及热、pH 和光敏特性。
图7 胶束示意图
注：转载自 ud Din F, Aman W, Ullah I, 等. 有效使用纳米载体作为药物递送系统治疗选定肿瘤。Int J Nanomed. 2017;12:7291-7309
为了实现药物在肿瘤部位更高积累和血液中延长循环，胶束必须在体内保持良好的稳定性。这种适当的稳定性可以通过两种途径实现：动态稳定性（胶束分解为单个聚合物链）和热力学稳定性（取决于聚合物胶束的抗稀释能力）。
研究最充分用于构建胶束的嵌段共聚物是聚乙二醇（PEG）-嵌段-聚3-己内酯（PCL）、PEG-b-聚丙交酯-乙交酯和 PEG-b-聚-γ-苄基-L-谷氨酸。其中，PEG-PCL 是最优选的，因其具有可接受的特性，如生物降解性、安全性和高脂溶性生物材料负载能力。
在此方面，已开发出封装了青蒿素的 PEG-PCL 胶束，并引入 LyP-1（环嗪-氨基酸肽），该肽识别并结合 p32/gC1qR 受体，从而在特定组织癌细胞和淋巴管中高表达。这种聚合物胶束修饰增强了青蒿素向高度转移性乳腺腺癌及其周围淋巴组织的递送，在体外和体内均成功实现。
通常，聚合物胶束通过主动或被动靶向机制穿透肿瘤，后者通过静脉注射颗粒后产生增强的渗透性和滞留效应，而主动靶向依赖于胶束表面配体修饰与癌细胞中特异性过表达的分子标志物（如叶酸受体、整合素和表皮生长因子受体）之间的基本受体介导相互作用。更多草药负载 NE 的例子见表1。
纳米球（NS）
纳米球是一种胶体水溶液，具有无定形或结晶性质，尺寸范围在 10 到 200 nm 之间（图8），由聚合物核心组成，封装活性成分和/或将其吸附到纳米颗粒上。
图8 纳米球示意图
注：转载自 Harper 3D.
该系统的主要优点包括延迟药物释放、规则的血浆药物浓度、在生物流体中更高的稳定性、高保护免受酶促和化学降解、改善生物利用度、潜在抗肿瘤效率、增强药物完全包封以及降低毒性。NS 的这些最突出特性直接归因于这些颗粒的疏水表面，这些表面高度易受调理作用和网状内皮系统清除的影响。
可生物降解的 NS 包括白蛋白 NS、改性淀粉 NS、明胶 NS、聚丙烯葡聚糖 NS 和聚乳酸 NS。此外，还有另外两种类型的 NS：免疫 NS 和磁性 NS。免疫磁性 NS 可以通过结合上述两种 NS 来制备，这可以显著提高其靶向性。
大多数纳米球是使用可生物降解、生物相容的合成聚合物，如聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）及其共聚物聚丙交酯-乙交酯（PLGA），通过乳液蒸发技术制备的。此外，NS 也可以使用预成型聚合物通过纳米沉淀法（省略配方中的油）或聚合物界面沉积法（含油）制备。聚合物的类型对于评估 NS 的释放速率也很重要。由于 NS 尺寸小，它们可以口服、局部和全身给药。
有趣的是，开发了负载冬凌草甲素（ORI）的聚（D，L-乳酸）（PLA），并用功能化聚合物 [RGD（Arg-Gly-Asp 肽）] 修饰以提高抗肿瘤活性，其具有组织靶向性和更好的体内肿瘤抑制效果，优于单独使用冬凌草甲素或 ORI 负载的 PLA 纳米颗粒。更多草药负载 NE 的例子见表1。
纳米晶体
它们是纯药物晶体，粒径为纳米级（图9），其中由封装/增溶赋形剂引起的毒性副作用可能被消除。纳米晶体最著名的特点是高载药量和平台稳定性，使其广泛用于以胶体分散体形式递送难溶性亲水性材料。单核吞噬系统细胞可将血液中的纳米晶体颗粒识别为外源物质，导致其在肝、脾和肺中被动积累。
图9 非诺贝特纳米晶体（FNB-NCs）的示意图
注：转载自 Kevadiya BD, Chen L, Zhang L, Thomas MB, Davé RN. 用于肠道特异性口服药物递送系统的非诺贝特纳米晶体复合微粒。Pharmaceuticals. 2019;12(3):109-124
纳米晶体通常通过“自下而上”（如 Nanomorph™、Soliqs/Abb纳米晶体
它们是纯药物晶体，粒径为纳米级（图9），其中由封装/增溶赋形剂引起的毒性副作用可能被消除。纳米晶体最著名的特点是高载药量和平台稳定性，使其广泛用于以胶体分散体形式递送难溶性亲水性材料。单核吞噬系统细胞可将血液中的纳米晶体颗粒识别为外源物质，导致其在肝、脾和肺中被动积累。
图9 非诺贝特纳米晶体（FNB-NCs）的示意图
注：转载自 Kevadiya BD, Chen L, Zhang L, Thomas MB, Davé RN. 用于肠道特异性口服药物递送系统的非诺贝特纳米晶体复合微粒。Pharmaceuticals. 2019;12(3):109-124
纳米晶体通常通过“自下而上”（如 Nanomorph™、Soliqs/Abbott）、“自上而下”技术（如 Dissocubes®、SkyePharma）或组合技术（如 NANOEDGE、Baxter）开发。然而，自上而下技术是制药、化妆品或临床试验中产品开发的首选方法，主要是因为其简单且易于放大，能更好地服务于工业。
纳米晶体通过湿磨方法制备，如珠磨或高压均质技术，可提高难溶性药物的口服生物利用度和透皮功效。在物理上，纳米晶体的生物分布受粒径、形态和表面修饰的影响。此外，为了将纳米晶体靶向特定致病部位，可使用配体偶联和刺激响应性聚合物。
2011年，一组研究人员制备了一种基于天然产物的纳米晶体，专注于喜树碱（CPT）活性化合物，该化合物从喜树（Camptotheca acuminata）的树皮和茎中分离得到，这是一种原产于中国的树木，在传统中医中用于癌症治疗。在他们的研究中，他们检查了颗粒特性、细胞毒性和动物抗癌效果。最后，他们发现 CPT 纳米晶体在体外对 MCF-7 人乳腺癌细胞比单独使用 CPT 更有效。此外，在 MCF-7 异种移植 BALB/c 小鼠模型中，CPT 纳米晶体表现出显著的肿瘤生长抑制作用，并且使用纳米晶体治疗 24 小时后，肿瘤部位的药物浓度比使用 CPT 溶液高 5 倍。储存稳定性研究表明，纳米晶体至少稳定 6 个月。更多草药负载 NE 的例子见表1。
植质体或草药体
水溶性植物化学物质，如黄酮类和多酚类，由于分子量大，不能通过被动扩散被吸收，而且其脂溶性差，严重限制了它们通过富含脂质的生物膜，导致生物利用度差。
植质体是一种专利配方，旨在将药用植物活性成分和水溶性植物化学物质掺入磷脂中，形成脂质相容的分子复合物，从而极大地改变其吸收和生物利用度。植质体配方的创新之处在于，磷脂酰胆碱与植物材料之间以 1:1 或 2:1 的比例形成分子复合物和化学键，具体取决于所偶联的物质，而在脂质体中则没有形成化学键，可以观察到成千上万的磷脂酰胆碱分子自由地包围着水溶性化合物。
植物脂质递送系统是一种专门为递送草药药物而改进的植质体，通过将标准化植物提取物或水溶性植物化学物质掺入磷脂中，形成脂质相容的复合物，以增强吸收和生物利用度，而无需改变成分的药理或结构特性。
植质体是小尺寸颗粒（图10），能更好地从水溶性状态过渡到肠上皮细胞膜的脂溶性状态，然后进入细胞，最终到达血液，并保护草药药物的有价值成分免受胃酶破坏和肠道细菌的侵害。
图10 植质体示意图
注：转载自 Karthivashan G, Masarudin MJ, Kura AU, Abas F, Fakurazi S. 通过批量或顺序技术优化、配方和表征多黄酮类负载黄酮体。Int J Nanomed. 2016;11:3417-3434
最近，一组马来西亚研究人员优化了负载草药内容的植质体，采用顺序技术将多种黄酮类化合物封装在单个植质体中，命名为黄酮体。测试了三种广泛存在且具有治疗价值的黄酮类化合物，即槲皮素、山奈酚和芹菜素，它们存在于辣木叶提取物的乙酸乙酯部分中，并通过 4 种不同技术封装在单个黄酮体（QKA-磷脂酰胆碱）中。在检查了许多理化性质后，他们建议这种具有持续活性的三合一黄酮体可作为抗氧化、保肝和热补充剂的良好候选物。更多草药负载 NE 的例子见表1。
自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）
SNEDDS 是一种基于脂质的无水各向同性混合物，由油、表面活性剂和助表面活性剂组成，粒径为 20-200 nm（图11）。它在稀释到水性介质（如胃肠液）中后，在温和搅拌下产生精细的水包油纳米乳剂；因此，它可以口服，装在软或硬明胶胶囊中。这导致药物原位增溶，随后可通过淋巴途径吸收，绕过肝脏首过效应。另一方面，通过引入滴眼液形式的 SNEDDS，努力克服水溶性有限、眼部生物利用度低以及眼前滞留和吸收时间短的问题。
图11 溶解在蒸馏水中的 APC-SNEDDS 示意图。APC：木通皂苷 D-磷脂复合物。
注：转载自 Shen J, Bi J, Tian H, 等. 负载木通皂苷 D-磷脂复合物的自纳米乳化药物递送系统的制备与评价。Int J Nanomed. 2016;11:4919-4929
SNEDDS 最被接受的特点包括储存时物理稳定性、易于生产、改善的溶出速率和吸收，从而产生更可重现的血药浓度-时间曲线。SNEDDS 相对于传统乳剂和其他脂质载体的额外优势是制备所需能量显著降低，并且更容易大规模生产。
先前制备的粗植物提取物负载 SNEDDS 的成功例子之一是柿子叶提取物（PLE）负载的 SNEDDS，其特点是将体外溶出度和相对生物利用度与市售药物（脑心清片）进行比较。他们表明，这种开发的配方显示出比市售药物更好的稳定性、溶解度和持续释放，并且是一种有前景的药物递送系统，可提高禁食比格犬口服后的生物利用度。最近，已报道了几种具有所需特性的新型草药负载 SNEDDS，见表1。
自微乳化药物递送系统（SMEDDS）
SMEDDS 是一种基于脂质的纳米颗粒，由油、表面活性剂（Cremophor RH40、Cremophor EL 或 Polysorbate 80）和助表面活性剂组成（图12）。SMEDDS 中表面活性剂的作用是通过降低表面张力从而促进与胃肠黏膜的接触，以及通过抑制 P-糖蛋白的药物外排来改善肠道通透性。
图12 SMEDDS 示意图
注：改编自 Quan G, Niu B, Singh V, 等. 过饱和固体自微乳化药物递送系统：沉淀抑制和生物利用度增强。Int J Nanomed. 2017;12:8801-8811
SMEDDS 最受欢迎的特性之一是生物利用度提高，因为它的小颗粒和大表面积改善了吸收、增溶和释放能力。此外，SMEDDS 通过促进药物通过肠道淋巴系统吸收来减少首过代谢，因此为提高难溶性亲水产品的生物利用度提供了一种有前景的方法。此外，SMEDDS 非常稳定，易于给药，易于在工业规模上构建，特别是固体 SMEDDS。
SMEDDS 可以产生微乳剂、纳米乳剂或乳剂，然后在温和搅拌下注入水性介质，这可能导致药物沉淀。为了克服这一现象，开发了过饱和自微乳化药物递送系统（S-SMEDDS），其中包含具有良好结晶抑制能力的沉淀抑制剂，如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K17。立即，报道了配体修饰的 SMEDDS，用于将活性化合物靶向递送至特定吸收部位，例如通过生产叶酸修饰的 SMEDDS 靶向结直肠癌中过表达的叶酸受体。
在此方面，生成了负载白藜芦醇（一种从一些常见水果中分离出的难溶性亲水成分）的 SMEDDS 用于口服递送。这种新型 SMEDDS 的特点还在于在长时间内保持高药物增溶以改善药物吸收，提高生物利用度，并由于其中性环境中小粒径（约 50 nm）和高 Zeta 电位而提供更高的稳定性。还使用 DCFH-DA 和 CCK-8 测定法检测了配方的抗氧化能力和细胞毒性。该配方表现出比游离化合物更高的抗氧化能力和更低的毒性。更多草药负载 NE 的例子见表1。
纳米纤维
它由直径 10-1000 nm 的固体聚合物纤维组成，具有大表面积和小孔径（图13），并通过静电纺丝方法制备。这种新型纳米载体在递送活性成分方面作用有限，但在治疗方面具有潜在改进，并支持活性化合物在多个生物医学领域（如组织再生）的使用。
图13 地塞米松负载纳米纤维（Dex-NS）的示意图
注：改编自 Lee JW, Lee HY, Park SH, 等. 地塞米松负载静电纺丝纳米纤维片作为持续药物递送系统的制备与评价。Materials. 2016;9(3):175-186
图14 聚合物囊泡示意图
注：改编自 Prabhu RH, Patravale VB, Joshi MD. 用于肿瘤靶向治疗的聚合物纳米颗粒：当前见解。Int J Nanomed. 2015;10:1001-1018
图15 含（A）与不含（B）胡椒碱的 20(S)-原人参二醇立方体的透射电子显微照片
注：转载自 Jin X, Zhang ZH, Sun E, 等. 通过含有胡椒碱的自组装液晶纳米颗粒增强 20(S)-原人参二醇的口服吸收：体外和体内研究。Int J Nanomed. 2013;8:641-652
图16 壳聚糖纳米颗粒示意图
注：转载自 Tan Q, Liu W, Guo C, Zhai G. 负载槲皮素的卵磷脂-壳聚糖纳米颗粒的制备与评价用于局部递送。Int J Nanomed. 2011;6:1621-1630
纳米纤维很可能基于碳，因为它们从各种植物中提取，因此可以由不同的聚合物生成，从而具有不同的物理性质和应用潜力。纳米纤维的潜在益处之一是改善伤口愈合和预防感染。此外，有人提出纳米纤维具有非常强的粘附特性，例如壁虎脚上的纳米纤维束使其能够轻松攀爬表面。此外，使用纳米纤维支架启动受损组织修复是显著特征之一。
关于纳米纤维的抗癌潜力，开发了负载姜黄素的自组装肽纳米纤维作为一种新型肿瘤靶向载体，其在 αvβ3 整合素阳性的 HepG2 肝癌细胞中显示出高细胞摄取，从而导致比未负载纳米纤维显著更高的细胞毒性。此外，离体研究进一步证明，姜黄素在尾静脉给药后可在小鼠肿瘤中显著积累。更多草药负载纳米纤维的例子见表1。
聚合物囊泡（PS）
聚合物囊泡是一种自组装聚合物纳米球囊泡，可能具有相对较厚的膜（高达 40 nm），由合成两亲性嵌段共聚物形成（图14）。它们能够将亲水性和非亲水性药物、蛋白质、肽、DNA 和 RNA 片段掺入其膜中，该膜可作为屏障保护它们免受生物环境影响。此外，PS 的膜灵活性使其适用于靶向和控制释放。聚合物囊泡与脂质体有一些相似之处，尤其是在结构上，但比脂质体更稳定、渗透性更差。PS 能够与生物活性配体、抗体和生物素化偶联物结合到其表面，从而增强靶向治疗和成像策略。
有文献记载，PS 因其可控释放、高渗透性、滞留性和载药量（比脂质体膜更高）而被用作多种药物的抗肿瘤药物。在这方面，生物素功能化的白细胞-聚合物囊泡用于监测和治疗炎症、癌症和心血管疾病，以及负载 Tat 的 PS 作为细胞追踪的极好药物，也被研究为有前景的抗肿瘤药物。更多草药负载 PS 的例子见表1。
立方体
它是一种粘性各向同性囊泡，主要由不饱和单甘油酯（单油酸甘油酯-水）二元体系组成，具有热力学稳定的立体双连续立方液晶相（泊洛沙姆）（图15）。
图15（续）含（A）与不含（B）胡椒碱的 20(S)-原人参二醇立方体的透射电子显微照片
诸如单位体积高内表面积（约 400 m²/g）和具有亲水性和疏水性的三维结构等特点，使其能够成功包封水溶性、非水溶性和两亲性材料。其大界面面积可为持续释放包封的药物分子提供复杂的扩散途径，而脂质成分具有生物相容性、生物粘附性和可消化性。它们通常通过分散或碎裂凝胶的立方相在液体条件下构建。先前关于生长抑素、胰岛素、吲哚美辛和利福平药物封装在立方体内的研究已大量进行。此外，还研究了立方体的各种药物应用，如肽、酶、抗毒蕈碱药物、抗生素和镇痛药递送。
立方体很容易将其内容物释放到表皮，因为它们具有与角质层几乎相同的结构，以及立方体的粘附和渗透增强特性表明其在皮肤癌（黑色素瘤）治疗中的潜在用途。在此亮点下，最近发表了一篇关于生物相容性无聚合物立方体在皮肤恶性黑色素瘤的光动力疗法和生物成像中潜在应用的报告，其对皮肤配方的细胞毒性非常低。更多草药负载立方体的例子见表1。
生物聚合物基纳米载体（BBN）
它们源自蛋白质（如明胶、白蛋白和乳蛋白）、多糖（如壳聚糖、透明质酸、葡聚糖、环糊精、果胶、瓜尔胶、纤维素、海藻酸钠和淀粉）和/或其改性版本、衍生物或其组合。这些材料最有趣的特性使其可用于 BBN 生产，包括生物实现性、生物活性、生物降解性、低毒性、易于改性和易于生成凝胶。这种类型的纳米载体被广泛认为具有可接受的水溶性、稳定性、降解性和生物相容性，适用于广泛的应用，这些特性源于其可变的电荷、分子量和组成。用于制造 BBN 递送系统的各种方法已得到充分阐述，包括凝聚、喷雾干燥、静电纺丝、电喷雾、超临界流体、乳液-扩散、反胶束、乳液-液滴聚结、乳化/溶剂蒸发、盐析、超声处理和高压均质。
纯生物聚合物纳米颗粒（PBN）
壳聚糖是一种阳离子生物相容且可生物降解的线性多糖，含有 D-葡萄糖胺和 N-乙酰葡萄糖胺单元，从甲壳类节肢动物（如昆虫、螃蟹、龙虾和虾）的外骨骼中提取，据报道是负载植物成分（如姜黄素、槲皮素和反式白藜芦醇）的最佳天然纯生物聚合物例子，具有更好的黏膜粘附性、溶解度、溶出速率和特异性靶向。此外，壳聚糖已被用于各种生物医学应用，如组织工程中的支架、药物递送载体、制造手术缝线、骨愈合和作为伤口敷料物质。另一方面，改性壳聚糖分子，如硫酸葡聚糖偶联壳聚糖、生物素化和半乳糖基化壳聚糖，已被开发出具有先进特性，如改变表面电荷、提供 pH 敏感膨胀、更高的稳定性、通过修饰靶向特定作用部位来增强生物活性（图16）。更多关于这种纳米颗粒的例子见表1。
生物聚合物基水凝胶（BBH）
水凝胶是具有亲水性的交联聚合物网络，为归巢水性生物流体提供空间（图17），并被称为许多治疗应用中有前景的生物相容材料。该配方的特点是具有可接受的生物相容性、高孔隙率、亲水性，从而产生可控药物释放。天然存在的生物聚合物，如壳聚糖、海藻酸盐、透明质酸、胶原蛋白和明胶，用于构建固有可生物降解的 BBH，这些 BBH 通常预先功能化到整合素结合位点，允许粘附和整合细胞反应。然而，这些物质的应用有些受限，因为批次间显著变异和潜在免疫原性在外来模型中获得。
图17 生物聚合物水凝胶示意图
注：经 MDPI 许可转载。Zhao F, Yao D, Guo R, Deng L, Dong A, Zhang J. 聚合物水凝胶与纳米颗粒系统复合材料用于生物医学和药物应用。Nanomaterials. 2015;5(4):2054-2130
图18 生物聚合物药物偶联物示意图
注：转载自 Safer AM, Leporatti S, Jose J, Soliman MS. EGCG 与壳聚糖纳米颗粒的偶联作为一种新型纳米药物递送系统。Int J Nanomed. 2019;14:8033-8046在此方面，基于生物聚合物的 pH 敏感水凝胶是使用壳聚糖与不同分子量的 PEG 在硅烷交联剂存在下制备的。掺入的成分在不同溶胀介质中保持不溶解，因为它们通过硅氧烷键连接，这已通过 FTIR 光谱证实。添加更高分子量的 PEG 增强了在水中的溶胀。水凝胶对 pH 的溶胀行为显示出在酸性和碱性 pH 下高溶胀，而在 pH 6 和 7 下观察到低溶胀。这种在中性 pH 下的特征性 pH 响应行为使其适用于可注射的控释药物递送。更多关于这种纳米颗粒的例子见表1。
生物聚合物药物偶联物（BDC）
具有潜在能力在体温下快速形成不溶性粘性共聚物的热敏生物聚合物可用于此目的（图18）。尽管一些生物医学聚合物-药物偶联物已获准用于临床试验，但它们缺乏光热特性和多成像能力，阻碍了它们用于成像引导的精准癌症治疗和完全癌症停滞发展。因此，研究人员引入了一种新型一体化生物聚合物-药物偶联纳米诊疗剂，例如在温和条件下制备的细胞内 pH 敏感聚多巴胺-阿霉素偶联纳米颗粒，其特点是具有优异的光热属性、双刺激触发的药物释放活性，以及比非偶联阿霉素更长的血液循环时间。更多关于这种纳米颗粒的例子见表1。
无机纳米载体
最近，已开发并研究了不同种类的无机纳米载体用于递送植物活性成分的潜力。
金属纳米颗粒（MN）
这些纳米颗粒，如银纳米颗粒、金纳米颗粒（图19）、铜纳米颗粒、氧化锌纳米颗粒、量子点、氧化铈纳米颗粒、氧化铁纳米颗粒、氧化钇纳米颗粒和二氧化钛纳米颗粒，在生物医学应用中具有特殊优势，因为它们含有对人体有强活性的必需矿物元素。这些纳米颗粒因其表面等离子体共振能力、结构多样性、低毒性和高生物相容性而获得非共价相互作用或共价偶联的药物负载能力。因此，它们可用于通过光热途径实现细胞内药物递送和控释。
图19 金纳米颗粒示意图
注：经 Luna Nanotech 许可转载。
此外，还通过开发负载更多活性成分的复杂金属纳米颗粒集成多功能脂质体，研究了具有多功能基团的新型金属纳米颗粒，以改善细胞内药物递送、克服多药耐药性、加速抗肿瘤活性和降低副作用。最近，已证明生物聚合物与具有抗菌和抗炎特性的生物活性纳米颗粒复合，在伤口护理中具有奇效，可促进由高血糖引起的伤口感染的愈合机制。
在此方面，抗菌纳米颗粒（如银、金或铜纳米颗粒）与聚合物基质的组合可能潜在抑制细菌增殖，并同样加速伤口愈合过程，减轻基于糖尿病的足部溃疡。更多关于这种纳米颗粒的例子见表1。
介孔二氧化硅纳米颗粒（MSN）
MSN 是最新有前景的药物储存和递送载体，具有大表面积和高负载治疗剂能力、高孔体积和孔隙率（蜂窝状结构）、可调节的孔径、可修饰的表面电位、选择性表面功能、形态可控、可接受的生物相容性和控释特性（图20）。
图20 二氧化硅纳米颗粒示意图
注：转载自 ud Din F, Aman W, Ullah I, 等. 有效使用纳米载体作为药物递送系统治疗选定肿瘤。Int J Nanomed. 2017;12:7291-7309
此外，MSN 已应用于药剂学，以改善药物生物利用度、降低药物毒性，并实现细胞靶向递送。特别是，在开发基于 MSN 的有效递送系统用于难溶性药物、抗癌剂和治疗基因方面取得了令人兴奋的进展。
通常，MSN 是通过在碱性条件下使用硅前体（原硅酸四乙酯或硅酸钠）在醇溶液中并掺入表面活性剂来合成的。另一方面，也在非醇介质中进行了介孔二氧化硅颗粒的合成，但球形颗粒的形成受到表面活性剂量的限制。
该领域开发的配方是水飞蓟宾（来自水飞蓟种子）-葡甲胺封装的 MSN，具有高载药能力、体外持续释放和体内高吸收能力。更多关于这种纳米颗粒的例子见表1。
磁性纳米颗粒（MNP）
归因于使用开发的磁性纳米颗粒（尤其是氧化铁），因其在磁场中具有最高的靶向定位和最佳触发药物释放、生物相容性和无毒性（图21）。具有适当表面涂层的磁性纳米颗粒在临床上用于各种生物医学应用，如磁共振成像、热疗、药物递送、组织修复、细胞和组织靶向以及转染。
图21 磁性纳米颗粒示意图
注：经 Frontiers in Microbiology 许可改编。Souza AC, Amaral AC. 用于全身真菌病的抗真菌治疗与纳米生物技术时代：改善疗效、生物分布和毒性。Front Microbiol. 2017;8(336):1-13
使用磁性纳米载体的其他好处是即使消耗少量药物也能更快速有效地治疗疾病；因此，它可以降低健康组织中的药物浓度，从而减少副作用。此外，MNP 的小尺寸使其能够更多地进入被遗弃的组织并在分子和细胞水平上与之生物相互作用，还能结合特定的肿瘤抑制抗体并将这些吸附的抗肿瘤物质运送到肿瘤部位。在此方面，制备了负载藤黄酸（来自藤黄树脂）的磁性氧化铁纳米颗粒，并研究了其对藤黄酸水溶性的改善以及通过 MTT 和划痕实验在体外使转录因子 ETS1 失活来阻止 Panc-1 胰腺细胞的增殖和迁移。更多关于这种纳米颗粒的例子见表1。
碳酸钙（CaCO₃）纳米颗粒
文石型 CaCO₃ 纳米颗粒制备过程压力小、环境友好且成本低，只需在 BS-12 作为生物矿化催化剂存在下简单自动搅拌鸟蛤壳粉即可（图22）。CaCO₃ 作为治疗剂具有卓越功效，因其生物相容性、无毒性、可变的表面化学性质、优异的理化性质、简单的批量制备方法、控释、缓慢的生物降解性、pH 敏感性和多孔性。
图22 鸟蛤壳衍生的碳酸钙纳米颗粒示意图
注：转载自 Muhammad Mailafiya M, Abubakar K, Danmaigoro A, 等. 鸟蛤壳衍生的碳酸钙（文石）纳米颗粒：纳米医学的炸药。Appl Sci. 2019;9(14):2897-2922
CaCO₃ 与靶向剂功能化的潜力赋予其独特的性质，可用于抗癌药物的靶向递送系统，此外还有缓慢的 CaCO₃ 基质降解、恒定且有组织的释放特性、在靶向位置的控释。
该领域最好的例子是负载阿霉素的 CaCO₃ 纳米颗粒用于癌症治疗。通常，血液和肿瘤周围细胞外空间的生理 pH 约为 6.8-7.2，而癌细胞内溶酶体的 pH 是强酸性的（pH <6）。然后，负载阿霉素的 CaCO₃ 纳米颗粒迅速暴露于内体的酸性环境中，失去稳定性，并被认为在较低 pH 下释放药物，从而导致细胞摄取药物增加。不幸的是，直到目前，研究领域尚未有植物代谢物负载的 CaCO₃ 纳米颗粒可用。
纳米管
埃洛石粘土纳米管（HNT）
它们是铝硅酸盐粘土，由两种不同维度的结构（四面体和八面体）通过铝硅酸盐的表面风化构建而成，由铝、硅、氧和氢组成（图23）。这些具有多个纳米空腔的中空管以其高表面积、生物相容性和负载能力而闻名。埃洛石纳米管是天然绿色的圆柱形粘土，成本不高，收集不难，并且具有与高岭土相似的化学组成。诸如适当的管腔、高长径比和表面低羟基密度等特征使其更易于用于许多项目。
图23 埃洛石粘土纳米管示意图
注：经许可转载自 Kamal N, Kochkodan V, Zekri A, Ahzi S. 嵌入埃洛石纳米管的聚砜膜：制备与性能。Membranes. 2020;10(1):2-29
继续这一领域，成功开发了负载白藜芦醇的埃洛石纳米管，并通过层层自组装技术涂覆聚电解质以控制其药物释放能力并降低其毒性。此外，该系统显示出增强的白藜芦醇对 MCF-7 乳腺癌细胞的细胞毒性，并产生显著的细胞凋亡。更多关于这种纳米颗粒的例子见表1。
碳纳米管（CNT）
CNT 是碳的同素异形体，具有圆柱形纳米结构，具有不寻常的性质，对纳米技术、电子学和光学有价值，具有一些显著特性，如优异的热导率、机械强度和电导率（图24）。
图24 单壁碳纳米管（A）和双壁碳纳米管（B）的示意图
注：转载自 ud Din F, Aman W, Ullah I, 等. 有效使用纳米载体作为药物递送系统治疗选定肿瘤。Int J Nanomed. 2017;12:7291-7309
最近开发的用于生物标志物检测的纳米器件之一是 CNT，其中使用单壁 CNT 作为高分辨率原子力显微镜，用于选择性检测千碱基大小 DNA 的特定序列，即使存在单碱基错配序列也能检测。该技术的原理是将靶向 DNA 片段与标记的寡核苷酸杂交，以便通过 AFM 轻松检测。该方法能够直接检测由特定单倍型编码的导致癌症的遗传疾病。此外，该模型可用作生物成像、药物递送的纳米级载体，并用于癌细胞的光热消融。
在此方面，新制备的罗勒（圣罗勒提取物）介导的光合 AgNP 被负载到乳化多壁碳纳米管中，其特点是球形、5-40 nm 尺寸和 430 nm 处的表面等离子体共振。还详细研究了其对精子细胞内部分（不破坏精子细胞膜）的靶向能力，用于其进一步在基于生物传感的不孕症诊断中的应用，并证实 AgNP-MWCNT 复合材料适用于生育诊断和生殖保健。
混合纳米载体（HNC）
这种类型的纳米载体由两种不同有机材料的组合或有机与无机材料的组合组成，以产生改进的药物递送性能。许多 HNC 具有由不同种类生物材料组成的核壳结构（图25）。这种组成赋予 HNC 许多理想的特性，例如高包封和负载能力、稳定性的改善、持续释放、细胞内药物递送的改善以及靶向配体偶联的增强。另一方面，无机材料表面的有机材料特定功能可以促进选择性和治疗效率的提高，尤其是那些用作抗癌剂的材料。
图25 混合纳米载体的类型和结构
注：改编自 Prabhu RH, Patravale VB, Joshi MD. 用于肿瘤靶向治疗的聚合物纳米颗粒：当前见解。Int J Nanomed. 2015;10:1001-1018
在此方面，生产了偶联叶酸的混合纳米载体用于靶向来曲唑递送治疗乳腺癌，其中深入研究了该配方的理化性质、体外药物释放、细胞毒性和离体工作。结果，该系统能够克服与来曲唑作为一种强效非甾体药物相关的限制。最后，得出结论，分别使用脂质纳米颗粒和表面修饰增强了来曲唑在两亲性载体中的包封和治疗效率。这种纳米颗粒的更多例子见表1。
生物纳米载体（BNC）
这些是自然存在的、高度多样的纳米颗粒，共享一个共同结构，即由衣壳蛋白组成的壳包裹着 DNA 或 RNA 病毒基因组。它们具有可变的尺寸（在纳米范围内）和形态，从简单的球体到棒状再到二十面体（图26）。在此方面，病毒已被专门用于靶向最突出的生物体和组织。大多数应用使用病毒纳米颗粒和病毒样颗粒，它们是天然病毒衣壳蛋白，不含核酸，以免引起感染。
图26 生物纳米载体示意图
注：转载自 ud Din F, Aman W, Ullah I, 等. 有效使用纳米载体作为药物递送系统治疗选定肿瘤。Int J Nanomed. 2017;12:7291-7309
VNP 和 VLP 是纳米尺寸（约 100 nm）、自组装的强大蛋白质网络，具有均匀的纳米结构和独特的几何形状。最近，该系统被用于许多目的，例如药物递送和基因治疗，形式为纳米反应器、丝状或球形支架。
修饰的 VNP 和 VLP 也用于体内疫苗接种，既可以诱导对亲代病毒的免疫力，也可以修饰其他疾病。此外，VLP 与适当表位偶联已用于抗肿瘤疫苗和针对慢性疾病（如高血压）的疫苗。关于它们在生物成像系统中的应用，VLP 也已适用于 MRI 和 PET 中的造影剂。此外，VLP 对特定细胞类型的天然亲和力允许靶向递送，并且 VLP 可以通过与靶向分子（如叶酸）偶联进行修饰，用于细胞特异性递送。更多草药负载 BNC 的例子见表1。
结论
水溶性和生物利用度差限制了天然可用植物产品的治疗效果。目前，最近的研究试图使用纳米载体解决这些问题，并且研究预测纳米医学作为一种可行的方法，用于多种疾病治疗和管理的诊断、成像和治疗，包括癌症、糖尿病、高血糖、高血压和贫血。目前，几种纳米载体封装的天然植物提取物配方正处于临床或临床前开发阶段，其中一些已获得美国食品药品监督管理局批准可安全用于人类，特别是那些已被证实经过修饰和小型研究概念验证后，不具有潜在长期毒性、降解和不完全代谢的配方，这些配方可开发为一种廉价、安全、可耐受且适合疾病控制和管理的途径。
致谢
作者感谢马来西亚普特拉大学（UPM）提供的研究大学基金计划（项目编号：UPM/700-2/1/GPBI/2017/9554100）的资助。
披露
作者声明在本综述文章中不存在利益冲突。
参考文献
（此处省略参考文献列表，按原文约335条，但按要求不翻译具体条目，仅保留文本结构）
【全文结束】