在耶拿研究所的研究温室中，Tingan Zhou、Sarah O'Connor和Blaise Kimbadi Lombe正在检查奎宁的分子模型。前景中可见金鸡纳植物，其活性成分即从中提取。图片来源：Angela Overmeyer，马克斯·普朗克化学生态学研究所
350多年来，奎宁和金鸡纳树（Cinchona spp.）的其他提取物一直是治疗疟疾的唯一有效药物。疟疾是一种由单细胞寄生虫疟原虫属（Plasmodium）引起、通过按蚊传播的热带热病。“金鸡纳树”这个名称实际上源自南美洲，来自克丘亚语“quina-quina”，意为“树皮之皮”。
磨碎的奎纳-奎纳很可能是17世纪由耶稣会士作为有效的退热药带到欧洲的。直到19世纪初，奎宁才被确定为金鸡纳树皮中的活性成分，随后通过酒精提取过程分离出来。
“奎宁是最早从自然资源中分离出来的活性成分之一，也是第一种纯化学治疗剂。它至今仍用于治疗疟疾，例如在热带中非地区，疟疾是常见的致病和致死原因，”该研究的主要作者之一、德国耶拿马克斯·普朗克化学生态学研究所天然产物生物合成系博士后研究员Blaise Kimbadi Lombe说。他本人来自位于中非的刚果民主共和国。
金鸡纳生物碱，包括奎宁（一种在汤力水和苦柠檬等饮料中存在的苦味物质）以及奎尼丁（一种治疗心律失常的药物），有着悠久的历史。除了医学意义，金鸡纳生物碱还被用作许多化学过程中的催化剂。
耶拿在奎宁研究中扮演了特别重要的角色，因为正是在耶拿的弗里德里希·席勒大学，化学家Paul Rabe于1908年首次描述了奎宁的分子结构。
（左）幼苗和（右）金鸡纳树（Cinchona pubescens）的树皮。该树皮主要用于提取医学上重要的生物碱。为了阐明这些活性化合物的生物合成途径，研究团队使用了幼株。图片来源：Angela Overmeyer，马克斯·普朗克化学生态学研究所
金鸡纳树中的生物碱极具价值，估计年经济价值为20亿美元。然而，工业生产过程涉及从大规模热带种植园种植的金鸡纳植物中提取和纯化这些化合物。因此，金鸡纳树如何产生这些活性成分的问题，100多年来一直是研究的重点。
解开这个谜团因多种因素而变得复杂，包括金鸡纳生物碱结构的复杂性和独特性、对中间产物了解有限（这使得难以预测可能参与该途径的酶类型），以及分析方法的不足。此外，在温室和无菌条件下培育红金鸡纳树也带来了挑战。
先前在耶拿的研究阐明了代谢途径的第一部分，并鉴定出了中间产物柯楠因醛（corynantheal）。进一步的实验表明，该中间产物被植物转化为最终的金鸡纳生物碱。然而，这种转化的机制以及涉及的酶仍然未知。
“具体来说，我们想知道：柯楠因醛骨架的转化是如何发生的？哪些酶催化了这一过程？这些酶能否用于在模型生物中轻松、快速且可控地生产金鸡纳生物碱？这些酶能否用于生产自然界中不存在的新型金鸡纳生物碱类似物？”博士生Tingan Zhou在描述该研究目标时解释道。
为了理解金鸡纳树如何产生金鸡纳生物碱，科学家们解开了一个类似于化学侦探工作的复杂谜题。首先，他们将特殊标记的前体添加到红金鸡纳树（Cinchona pubescens）的叶、茎和根中，并追踪这些前体如何转化为后续化合物，寻找植物组织中标记的“痕迹”。这使他们能够鉴定出三种以前未知的中间产物，作为拼图的关键部分。
然后，他们搜索了催化这些中间产物转化的酶。利用植物不同部位中的基因和蛋白质数据，以及与相关植物物种的比较，研究人员发现了两种酶，它们能产生一种新发现的中间物质：丙二酰-柯楠因醇（malonyl-corynantheol）。
为了测试丙二酰-柯楠因醇是否是代谢途径的一部分，科学家们使用了一种方法来暂时关闭产生这种化合物的基因，从而证实丙二酰-柯楠因醇是奎宁和其他金鸡纳生物碱的前体。
最大的挑战之一是找到负责将丙二酰-柯楠因醇转化为新发现中间产物“金鸡纳离子”（cinchonium）的酶。
经过多次失败尝试后，研究团队通过结合来自不同植物物种和部位的基因活性、蛋白质和基因模式数据，确定了合适的基因。从其序列来看，这种酶似乎是一种转移酶。研究人员非常惊讶地发现，一种转移酶竟然能够催化这种不寻常的环化反应。
然后，研究人员表明，金鸡纳离子中间体经历两次反应，形成所谓的“喹啉-奎宁环骨架”。该论文发表在《自然》杂志上。
“在一系列由两种不相关酶催化的转化中，骨架从吲哚环系统扩展为喹啉环系统。我们将这些酶鉴定为一种依赖于酮戊二酸的双加氧酶和一种细胞色素P450酶，”Blaise Kimbadi Lombe总结了生物合成过程。
随后，研究团队利用这些酶生产了已知的药用化合物，以及可能用于医疗目的衍生物。
“我们的研究进一步证明了自然界是最好的化学家。我们发现的酶开辟了广泛的可能性，包括生物技术生产具有医学或化学价值的化合物，”该研究负责人Sarah O'Connor说，她是马克斯·普朗克化学生态学研究所所长及天然产物生物合成系主任。
科学家们预测，目前通过从金鸡纳树皮中提取获得基本金鸡纳生物碱的生产方式，最终将转向合成生物学方法。
出版详情：Sarah O'Connor, Biosynthesis of cinchona alkaloids, 《自然》（2026）。DOI: 10.1038/s41586-026-10227-x
期刊信息：《自然》
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