摘要
背景 心房颤动（AF）患者在使用直接口服抗凝药（DOAC）期间发生严重出血后重启治疗的临床决策存在两难，关于卒中预防与再出血风险平衡的证据有限。
方法 基于丹麦全国注册数据库（2012-2021），纳入CHADS-VASc评分≥2的AF患者（共10,291例），根据DOAC重启时间分为早期组（出血后60日内重启，n=5,970）和晚期组（出血后60日后重启，n=4,321）。采用多变量Cox模型评估卒中、再出血及复合终点（卒中/严重出血）风险，次要分析考察六种抗血栓治疗方案的时间依存性疗效。
结果 早期重启组卒中发生率较低（HR 0.89；95%CI 0.74-1.08），但置信区间包含统计学差异不显著的可能性，提示潜在获益不确定；而再出血风险显著升高（HR 1.21；95%CI 1.07-1.36）。时间依存性分析显示，DOAC单药治疗较未治疗组可降低卒中风险（HR 0.78；95%CI 0.68-0.89），但出血风险增加（HR 1.26；95%CI 1.15-1.38）。
结论 DOAC早期重启可能降低卒中风险但增加再出血风险，单药治疗在卒中防护最优的同时伴随出血风险升高。研究强调需个体化决策并亟待开展随机试验明确重启最佳时机。
引言
DOAC被全球指南推荐为AF患者的首选抗凝治疗以预防卒中和血栓栓塞，但存在出血风险。出血事件后重启DOAC的安全性研究不足，本研究首次通过全国队列分析DOAC重启时机与风险。主要发现：1）60日内早期重启组较晚期组卒中风险降低但置信区间未达显著性差异，再出血风险显著升高；2）DOAC单药治疗较未治疗显著降低卒中风险，但出血风险升高。
方法
数据来源
丹麦国家患者登记库、处方登记库等整合了1977年以来的所有住院数据、门诊就诊数据（1995年起）及药物处方信息（1995年起）。通过ICD-10诊断代码和ATC药物分类系统提取AF诊断及抗凝药物使用信息。
研究人群
纳入2012-2021年间首次确诊AF并启动DOAC治疗的患者，筛选发生需要住院治疗的严重出血事件（定义为胃肠、泌尿生殖、颅内或需住院的鼻出血）且基线CHADS-VASc≥2的患者（n=11,565）。排除60日内死亡患者后，10,291例进入分析。
暴露因素
早期重启定义为出血后60日内重启DOAC，晚期重启为60日后重启。敏感性分析将时间窗调整为30日。
统计分析
采用多变量Cox比例风险模型，校正性别、年龄、高血压、慢性肾病等混杂因素。时间依存性分析将随访期划分为不同抗血栓治疗阶段，考察DOAC单药、联合抗血小板治疗等方案的疗效。
结果
基线特征
早期重启组较晚期组恶性肿瘤患病率较低（24.7% vs 26.7%，p<0.05），其余基线特征（包括CHADS-VASc评分、既往出血史等）无显著差异。
卒中风险
早期重启组年事件率4.7/100人年，晚期组5.2/100人年（HR 0.89；95%CI 0.74-1.08）。30日窗口分析HR为0.96（95%CI 0.80-1.15）。
再出血风险
早期重启组年事件率15.4/100人年，晚期组12.8/100人年（HR 1.21；95%CI 1.07-1.36）。30日窗口分析HR降至1.02（95%CI 0.92-1.13）。
复合终点
早期重启组年事件率20.0/100人年，晚期组17.6/100人年（HR 1.13；95%CI 1.02-1.26），主要由再出血驱动。
时间依存性分析
DOAC单药治疗较未治疗组显著降低卒中风险（HR 0.78），但增加出血风险（HR 1.26）。联合抗血小板治疗进一步升高出血风险。
讨论
研究意义
本研究首次提供DOAC重启时机的全国性数据：1）早期重启潜在减少卒中但增加再出血风险；2）DOAC单药在卒中防护最优但伴随出血风险升高。
机制探讨
出血事件本身可能通过共享危险因素增加卒中和再出血风险。既往维生素K拮抗剂（VKA）研究显示重启可降低颅内出血后卒中风险，但本研究提示DOAC重启的出血风险显著升高，可能与药代动力学差异相关。
实践启示
需根据患者个体风险（如出血部位、凝血功能）权衡重启时机。例如，颅内出血患者重启DOAC需谨慎，而胃肠出血患者可能受益于早期重启。
研究局限性
观察性研究无法证实因果关系，残余混杂可能影响结果（如出血严重程度未量化）。处方数据未反映实际服药依从性。
结论
DOAC在严重出血后60日内重启可能降低卒中风险但增加再出血风险，单药治疗在卒中防护最优的同时伴随出血风险升高。亟待随机对照试验明确最佳重启时机。
参考文献
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