教科书通常将蛋白质描绘成一种构象，但现实生活往往更加复杂。虽然一些蛋白质具有稳定不变的结构，但还有许多其他蛋白质具有“内在无序区域”，这些区域的结构不稳定因而会发生变化。有些整个蛋白质都是无序的，而不只是某些特定区域。这种多变的蛋白质构成了人类蛋白质组的很大一部分——2024年一项未经同行评审的预印本研究表明，近60%的人类蛋白质组至少有一个内在无序区域。
如果要设计一种小分子来靶向一个稳定的蛋白质，任务通常是寻找分子可以结合的结构口袋。但要开发针对具有无序区域的蛋白质的药物要困难得多，因为靶点要么在移动，要么根本不存在。
华盛顿大学蛋白质设计研究所David Baker实验室的博士后研究员Kejia Wu表示：“这些蛋白质可能具有太多构象，研究人员难以追踪。我们没有可靠的实验方法来表征它们所有可能的构象。”
现在，借助两种基于人工智能的系统，研究人员可以靶向这些无序蛋白。在一篇发表在bioRxiv上的预印本中，Wu及其同事描述了一种基于深度学习的方法，结合Baker实验室的RFdiffusion程序。研究人员将他们想要靶向的氨基酸序列输入程序——而不是蛋白质的特定构象——然后程序设计出一个同样灵活的结合蛋白。当两者结合时，这种灵活的结合蛋白和靶蛋白会进行一些“舞蹈”，找到稳定结合的方式。这种方法的优势在于不需要锁定一个不断变化的构象，因为无论蛋白质形成什么形状，氨基酸序列保持不变。
Baker表示：“这种方法适用于无序蛋白可以采用某种螺旋或链状构象，或者两者混合的情况。例如，结合蛋白和靶蛋白可以采用类似于非内在无序蛋白之间相互作用的构象。”
同一研究小组在最近发表于《科学》杂志的一篇论文中进一步发展了这一概念，提出了一种名为“logos”的新技术（2025年，DOI: 10.1126/science.adr8063）。Logos采取了一种略有不同的方法：不是寻找适合不断变化的蛋白质口袋的小分子，而是该技术创造的结合蛋白本身就成为靶蛋白可以嵌入的口袋。Baker说：“这种方法最适合于你想要靶向的序列实际上并不特别倾向于形成链状或螺旋状的情况。在这种情况下，将其建模并视为一个延伸链总是有效的。”
由于这些无序蛋白非常常见，能够靶向它们意味着可以比以前靶向更多的蛋白质，包括与癌症和基因调控相关的蛋白质。Wu指出，神经退行性疾病是这些包裹型结合蛋白可能大放异彩的一个领域。
她说：“现代社会人类寿命更长，因此也更容易患上神经退行性疾病。例如，内在无序蛋白tau已被证实与阿尔茨海默病有关，而这些结合蛋白可以干扰其有害的聚集过程。”
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