一项由洛杉矶儿童医院（Children's Hospital Los Angeles）主导的开创性研究揭示了神经母细胞瘤进展的一种新机制：细胞外基质的形状和结构变化。
这项研究由 JinSeok Park 博士领导，并发表在《Advanced Materials》期刊上，首次表明一种纤维状的细胞外基质结构——即围绕和支持肿瘤的蛋白质网络——会促使神经母细胞瘤细胞变得更加具有侵略性和治疗耐药性。
此外，研究团队开发了一种创新的、前所未有的纳米级模型来研究这一现象。
“我们的研究结果揭示了细胞外基质在神经母细胞瘤中所起的关键作用，”洛杉矶儿童医院癌症与血液疾病研究所（Cancer and Blood Disease Institute）的研究员 Park 博士表示，该医院是神经母细胞瘤诊疗和研究的世界领先机构，也是美国西部最大的儿科癌症项目。“这为我们研究并潜在治疗这种儿童癌症的高风险形式开辟了新途径。”
为什么细胞会变得更加具有侵略性？
神经母细胞瘤是儿童中第二常见的实体瘤（仅次于脑肿瘤），起源于未成熟的神经细胞，通常影响2至4岁的儿童。近一半的患者被诊断为高风险、转移性疾病，其死亡率高达50%。
神经母细胞瘤细胞主要有两种类型：肾上腺素型（adrenergic），类似于神经细胞；间质型（mesenchymal），行为更像干细胞，倾向于更容易扩散。
先前的研究发现，肾上腺素型细胞可以转变为间质型细胞，这可能是部分患者对治疗反应不佳的原因。
Park 博士及其团队研究了这种转变是如何以及为何发生的，特别关注细胞外基质的物理结构——这是肿瘤微环境中一个尚未被充分研究的方面。
主要发现
为了开展研究，研究团队创建了一种特殊的实验室模型，其表面具有纳米级沟槽，其大小和形状与真实的细胞外基质相匹配。研究人员随后在表面涂上III型胶原蛋白，这种蛋白会形成高度排列的纤维结构。这一新型模型使团队能够更深入地研究细胞外基质的作用。
研究人员发现：
- 高风险和复发性神经母细胞瘤肿瘤的细胞外基质或“支架”比低风险肿瘤具有更多排列整齐的纤维。
- 更坚硬、更具纤维状的支架对肿瘤细胞施加物理压力，促使它们从肾上腺素型转变为间质型。
- 这种转变通过两个信号通路发生——rho-激酶（ROCK）和 yes 相关蛋白（YAP）。纤维结构首先激活 ROCK，ROCK 再激活 YAP，YAP 会关闭与肾上腺素型相关的基因，促使细胞转变为更具侵略性的类型。
重要的是，当研究团队阻断 ROCK 通路时，这种转变便停止了。
“我们首次证明，一个生物物理因素——细胞外基质的形状和结构——正在驱动这种变化，并可能在恶化神经母细胞瘤预后方面发挥重要作用，”Park 博士表示。
Park 博士的实验室目前正利用其新模型进一步研究导致这些肿瘤对现有疗法产生耐药性的机制。团队还在探索究竟是什么导致细胞外基质变得如此纤维化。
对患者的意义
这项研究的一个积极方面是，已有 FDA 批准的药物可以阻断 ROCK 通路，并被证明可以减缓肿瘤生长。此外，一种名为维替泊芬（verteporfin）的 FDA 批准药物已知可以阻断 YAP 功能。
“还需要更多的研究，但我们的发现表明，抑制 YAP 可能是一种新的治疗策略，能够抑制向更具侵略性疾病的转变，”Park 博士说。“这是改善高风险神经母细胞瘤患儿预后的令人振奋的一步。”
参考文献： Chronopoulos A, Vemula CK, Zamloot V 等. Extracellular matrix topography drives adrenergic to mesenchymal transition in neuroblastoma. Adv Mater. 2025:2501526. doi: 10.1002/adma.202501526
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