哥伦比亚大学研究人员的一项新研究颠覆了遗传学的一个教科书原则，并揭示了为什么一些携带致病基因的人不会表现出任何症状。
每个生物学学生都知道，我们体内的每个细胞（除了精子和卵子）都含有两个基因拷贝，一个来自父亲，一个来自母亲，每个拷贝在细胞中发挥同等作用。然而，这项新研究表明，对于某些基因，一些细胞存在偏向性，会失活来自父母一方的拷贝，这一现象大约十年前被发现，但此前并未被认为会影响疾病结果。哥伦比亚大学的研究人员通过观察普通人的某些免疫细胞来估计这种现象的发生率，发现这些细胞每使用20个基因中就有一个会失活母方或父方的拷贝。
“这表明我们的DNA比我们之前认为的更具可塑性，”该研究的领导者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院儿科免疫学教授杜桑·博古诺维奇（Dusan Bogunovic）说。“所以在你体内的一些细胞中，每第20个基因可能会稍微更偏向母亲，稍微不那么偏向父亲，反之亦然。更复杂的是，这种情况在白细胞和肾细胞中可能不同，并且可能会随着时间而变化。”
这项研究于1月1日发表在《自然》杂志上。
为何重要
这项新研究解释了一个医学上的长期谜题：为什么一些继承了致病变异的人表现出的症状比其他具有相同变异的人少？“在许多疾病中，我们会看到90%携带突变的人都会生病，但有10%携带相同突变的人却完全不生病，”博古诺维奇说，他是一位研究罕见免疫系统疾病的科学家，在哥伦比亚大学欧文医学中心工作。
研究人员召集了一个国际团队合作者，研究了几组患有不同免疫系统遗传障碍的家庭。在每种情况下，致病的拷贝在患病患者中更可能活跃，而在携带相同基因的健康亲属中则被抑制。
“此前有一些猜测认为这种偏向某一方拷贝的现象可以解释遗传疾病的严重程度差异，但直到现在还没有实验证据，”博古诺维奇说。
虽然目前的研究仅限于免疫细胞，博古诺维奇表示，选择性偏向母方或父方的基因拷贝不仅影响免疫相关基因。“我们没有看到对免疫基因或其他类别的基因有偏好，所以我们认为这种现象可以解释我们在许多其他遗传条件中看到的疾病严重程度的巨大差异，”他说，并补充道，“这可能只是冰山一角。”
这种现象可以帮助解释如狼疮等具有发作性的疾病，由环境触发的疾病，甚至可能在癌症中起作用。
改变遗传疾病治疗的未来？
研究的发现指向了一种全新的范式，用于诊断和治疗遗传疾病。
研究人员建议扩展遗传疾病的标准化描述，包括患者的“转录型”，即他们的基因活动模式，而不仅仅是他们的基因型。
“这改变了测试范式，从你的DNA扩展到你的RNA，正如我们在研究中所展示的，RNA在所有细胞类型中并不相等，而且可能会随时间变化，”博古诺维奇说。
如果研究人员能够确定选择性基因失活背后的机制，他们也可能能够通过切换患者的基因表达模式来抑制不良拷贝，从而以新的方式治疗遗传疾病。虽然强调这些策略离临床应用还很遥远，博古诺维奇仍然乐观：“至少在实验室的细胞培养中我们可以做到这一点，所以这种操纵方式有可能将一个人的遗传疾病转变为非疾病，假设我们成功的话。”
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