外泌体最初因其作为一种现成的生物递送系统而引起关注。它们是细胞产生的膜结合颗粒，能够携带蛋白质和核酸，在运输过程中保护负载物，并且在某些情况下能够通过从母细胞继承的表面特征与特定靶细胞相互作用。这种组合使它们不仅本身作为治疗剂具有吸引力，还作为难以处理的负载物的递送载体。更广泛地说，该领域现在倾向于使用"细胞外囊泡"(EVs)这一术语，而非单独使用"外泌体"。
然而，早期的承诺在科学难以转化时遇到了困难。基于EV的治疗方法已经产生了一个庞大的研究和临床管线，但仍未产生获批药物。《自然》杂志的一篇综述指出，全球有100多项临床研究正在评估天然和工程化的EV药物，同时也指出了从作用机制、规模化生产到产品定义等方面持续存在的技术和监管障碍。
因此，该领域如今的面貌与几年前已经不同。问题在于EV治疗方法实际上在哪些方面获得了认可，以及哪种产品最有可能成功：旨在复制再生或抗炎信号的相对天然囊泡，还是被设计为明确定义递送系统的高度工程化囊泡。
什么是外泌体？为什么该领域越来越多地使用EVs这一术语
"外泌体"这一术语仍在广泛使用，但实际上，该领域的大多数工作现在都属于更广泛的EVs范畴。
EVs是细胞释放的、携带蛋白质、RNA和其他生物分子的膜结合颗粒。外泌体是该群体中的一个亚型，其特点是通过细胞内的内体途径形成。问题在于，在高度受控系统之外，很难证明特定囊泡群体确实来自该途径。
这就是为什么包括MISEV2023在内的最新指南建议，除非已明确证明囊泡的来源，否则应使用"细胞外囊泡"这一术语。实际上，许多所谓的外泌体制备物是囊泡和其他细胞外物质的异质混合物，其特性在很大程度上取决于它们的生产和分离方式，而不仅仅是其生物来源。
这不仅仅是一个命名问题；如果两种标为"外泌体"的产品来自不同的细胞类型或使用不同的纯化方法，它们可能具有非常不同的成分和效果。这使得跨研究比较结果、定义效力以及建立一致的制造标准变得困难——当基于EV的治疗方法进入临床时，这些挑战反复出现。
外泌体治疗领域已分为三种治疗模型
几年前，外泌体治疗通常被描述为一种可能具有自身治疗效果的天然递送系统。现在该领域已不再如此看待。现在更实用的理解是三种部分重叠的模型：用于修复和免疫调节的天然或最小修饰EV；用作递送系统的工程化EV；以及基于EV的疫苗或免疫平台。
再生和免疫调节型EV
这可能是最接近原始外泌体叙述的分支。其理念是以无细胞形式捕捉与间充质基质细胞(MSCs)相关的某些有益生物学特性。理论上，它旨在保留抗炎和促进修复的信号，同时避免活细胞治疗带来的某些后勤和安全复杂性。即使临床证据在不同研究间难以比较，这仍然是EV治疗方法最强有力的转化应用之一，特别是在伤口愈合、炎症性疾病和急性组织损伤方面。
Aegle Therapeutics就是一个很好的例子。其主要候选产品AGLE-102是一种来自供体MSCs的同种异体EV产品，正在开发用于隐性营养不良性大疱性表皮松解症，这是一种严重的水疱性皮肤病。该候选产品目前处于1/2期临床试验阶段。
Direct Biologics将同样的基本理念应用于更系统性的环境。其候选产品ExoFlo是一种MSC来源的EV产品，公司正将其用于急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，目前正在进行ARDS的关键性3期临床试验。如果MSC来源的囊泡能够减轻炎症并支持组织恢复，那么严重的炎症性肺损伤就是它们可能发挥作用的领域之一。但ARDS在临床上较为复杂，EV产品难以标准化，即使是相对先进的项目也尚未转化为获批产品。
因此，这种第一种模型最好理解为"没有细胞的细胞治疗"。它仍然是EV最直观的应用场景，但也是一种广泛生物学活性使机制、效力和一致性更难确定的情况。生物学看起来合理，安全性通常可控，但疗效信号仍不稳定，研究高度异质。
工程化EV作为递送载体
在这里，EV的价值主要不在于其天然负载物，而在于可以刻意放入其中或展示在其表面的物质。这是该领域对病毒载体和脂质纳米粒子(LNPs)最有力的主张所在。EV被描述为生物来源的载体，可能可重复给药、免疫原性较低，并且可能更适合中枢神经系统(CNS)等难以处理的组织。
Evox Therapeutics曾经更广泛地被描述为外泌体递送参与者，现在专注于遗传驱动的神经退行性疾病。其当前平台ExoEdit将基于外泌体的运输与基于CRISPR的编辑方法相结合，公司表示正在推进针对MSH3和ATXN2的项目。其主张是外泌体可能提供一种将基因编辑工具送入CNS的方法，其安全性和可及性可能与当前的病毒和LNP方法不同。
ILIAS Biologics在同类中定位略有不同。其主要候选产品ILB-202是一种来自HEK293细胞的工程化同种异体EV，装载了抗炎蛋白超级抑制剂IκB。这使其不再是纯粹的递送平台故事，而是一种刻意设计的EV治疗剂。该候选产品目前处于1期临床试验阶段。
Carmine Therapeutics是另一个例子。其平台围绕红细胞细胞外囊泡(RBCEVs)构建，而非更常见的MSC来源系统。公司认为这些囊泡可以规避病毒递送的一些标准挑战，包括免疫原性、负载物大小限制和制造复杂性。公司还强调RBCEVs可以装载核酸并通过表面修饰进行靶向。
基于EV的疫苗和免疫调节
EV不仅被用于修复组织或携带治疗性负载物。它们还被探索作为免疫平台，能够呈递抗原或在疫苗设计中充当生物来源的载体。
Capricor Therapeutics是最清晰的例子之一。其平台已进入首次人体1期临床试验，首批受试者于2025年8月接受了给药。2026年3月的公司更新表示，初步数据显示该疫苗在测试剂量范围内耐受性良好。这并不意味着EV疫苗已经得到验证，但它确实表明该领域正在扩展到再生医学和货物递送之外。
临床现实检查：广泛的管线，但验证仍然有限
截至2024年，已有90多项注册的治疗性EV临床试验，这足以表明该模式已超越纯粹的临床前研究。但这一数字也可能具有误导性。管线仍以早期研究为主，产品高度异质，比较一个项目与另一个项目通常很困难，因为"EV治疗"可能指代非常不同的事物：MSC来源的制剂、携带明确定义负载物的工程化囊泡，或更复杂的基于外泌体的平台。这种广泛性是该领域吸引力的一部分，但也使得难以将管线视为连贯的证据体。
到目前为止，最强的信号来自更明确或特定情境的应用，而更广泛的平台抱负仍 largely 未得到证实。目前，该领域看起来更像是一个仍在寻找最佳应用领域的实验集合。
【全文结束】