纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)的一个研究团队正在为VEXAS综合征带来新的认识。VEXAS综合征是一种严重的自身炎症性疾病，由UBA1基因突变引起，导致造血干细胞和祖细胞出现问题。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSK)的研究人员已经开发出首批稳健的实验室模型，用于研究一种令人困惑的成人发病炎症性疾病——VEXAS综合征，这为理解其机制并为潜在的靶向治疗奠定了基础。
这项研究由共同第一作者、专攻白血病的医学博士瓦伦·纳伦德拉(Varun Narendra)和研究学者坦德里拉·达斯(Tandrila Das)博士，以及资深作者亚历山大·吉特林(Alexander Gitlin)医学博士共同领导，利用了MSK在免疫学和血液疾病方面的专长。
该团队在《自然》杂志上发表的研究成果揭示了该疾病的两个核心问题：
- 首先，UBA1基因突变促使骨髓中的造血干细胞产生过多的髓系细胞，这是一种免疫细胞。
- 其次，这些细胞的后代成为巨噬细胞后对危险信号过度敏感，导致它们自我毁灭并发出警报信号——这可能会引发一个反馈循环，吸引更多有缺陷的免疫细胞，而这些细胞也会随之崩溃，释放出新一轮的危险信号。
研究团队还绘制了使这些突变细胞过度反应的分子回路图——并在小鼠模型中展示了阻断这一"死亡通路"的部分环节可以抑制驱动疾病的炎症循环。
MSK斯隆·凯特琳研究所的免疫学家吉特林博士表示："目前还没有针对VEXAS综合征的靶向治疗方法。我们希望我们的研究确定的治疗靶点能为新方法铺平道路。"
该研究是与MSK的卡莱布·拉罗(Caleb Lareau)博士和斯科特·洛(Scott Lowe)博士的实验室合作进行的。
VEXAS：主要影响老年男性的棘手疾病
直到2020年，美国国立卫生研究院(NIH)的一个研究团队在患有不明原因严重炎症症状的患者中寻找基因变异时，才确定了VEXAS。在这些患者中，NIH团队发现了一个意外的UBA1基因突变——现在被认为是VEXAS的原因。
对大多数VEXAS患者来说，问题始于UBA1基因第41位点的一个微小DNA变化，正常的甲硫氨酸分子被另一种氨基酸所取代。
这个单一的基因"错字"可能导致全身各种症状，包括反复发烧、血细胞计数低、疼痛的皮疹、血栓、呼吸急促、头痛和极度疲劳。
持续研究表明，VEXAS比最初认识的更为普遍——全球每4000名50岁以上男性中就有1人受影响。
VEXAS主要影响老年人，因为它源于自发的DNA突变，而非遗传性突变——随着年龄增长，这些"体细胞"突变在基因组中出现得越多。它主要影响男性，因为UBA1基因位于X染色体上。男性只有一条X染色体，而女性有两条，这意味着如果发生突变，女性还有"备份"拷贝。
(VEXAS代表该综合征的显著特征：空泡、E1酶、X连锁、自身炎症、体细胞。)
为什么在癌症中心研究VEXAS？
VEXAS不是癌症，但这种自身炎症性疾病与血液癌症有一些重要特征相似——这使得MSK成为研究它的合理场所。
与许多血液癌症一样，VEXAS始于造血干细胞和祖细胞的突变，然后这些突变克隆随时间变得占主导地位——损害正常的骨髓和血细胞。髓系细胞的过度生产在一些血液癌症中也可见到。
VEXAS与癌症之间的主要区别在于，VEXAS的特征是免疫失调和过度的炎症性细胞死亡。
理解VEXAS所需的精准工具
由于导致VEXAS的突变非常微小且精确，在实验室中研究VEXAS一直极具挑战性。MSK团队使用了一种称为"碱基编辑"的CRISPR类似工具，在小鼠和人类细胞中的确切位置将一个DNA字母替换为另一个——创建了首批稳健的模型来研究该疾病的机制。
"许多人都听说过CRISPR-Cas9，这个诺贝尔奖获奖的基因编辑工具，它让科学家能够在遗传密码中进行插入或删除。这是一种姐妹技术，允许你引入点突变，基本上只改变遗传密码中的一个字母，"纳伦德拉博士说。"作为一名专攻白血病和骨髓增生异常综合征的医生和研究人员，我一直在努力将这种碱基编辑应用于造血系统或造血系统中的细胞，以便在实验室中对某些基因变异进行建模。"
与免疫学研究的协同作用
正是在研究VEXAS的过程中，纳伦德拉博士开发新型造血模型的兴趣与吉特林博士的免疫学研究产生了协同作用。吉特林博士在MSK免疫学项目中的实验室研究细胞信号传导如何控制炎症的性质和程度，这在癌症和其他疾病中有应用。
达斯博士和高级研究技术员林西·维尔西斯夫斯基(Linsey Wierciszewski)，作为Gitlin实验室的成员，领导了生物化学研究，研究了当这些突变巨噬细胞遇到TNF（肿瘤坏死因子，一种细胞因子）或LPS（脂多糖，一种免疫系统识别其细菌来源的分子）等免疫警报信号时，是什么导致它们以炎症方式自我毁灭。
"TNF和LPS是巨噬细胞经常遇到的信号类型，"达斯博士说。"但携带VEXAS突变的细胞不是正常反应而是死亡——它们以一种相当炎症的方式死亡，并且似乎通过吸引更多自我毁灭的细胞来传播更多炎症。"
此外，达斯博士和维尔西斯夫斯基帮助绘制了细胞死亡信号通路图，其调节有望减少VEXAS相关炎症：RIPK1-RIPK3-半胱天冬酶8通路。
"这项研究实际上可以追溯到MSK在1970年代的发现，"吉特林博士说。"TNF最初由劳埃德·奥尔德(Lloyd Old)和伊丽莎白·卡斯韦尔(Elizabeth Carswell)鉴定，因其杀死肿瘤细胞的能力而得名，但现在被认为是炎症疾病的关键驱动因素，而且矛盾的是，在某些情况下甚至可能促进癌症生长。"
吉特林博士补充说，这项研究不仅为VEXAS提供了新的认识。它还暗示，失调的细胞死亡可能是比以前认为的更常见的炎症疾病原因。
更多信息：瓦伦·K·纳伦德拉等人，《VEXAS综合征中炎症和髓系偏倚的独立机制》，《自然》(2025)。
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