长期以来，绝大多数药物都是在原子水平上精心设计的。药物分子中每个原子的具体位置是决定其疗效和安全性的重要因素。例如，在布洛芬中，一种分子具有止痛效果，而其镜像分子则完全无效。
现在，西北大学和马萨诸塞州总医院的科学家们认为，这种精确的结构控制应该被应用于纳米药物，以开创一类新的高效纳米药物，用于治疗一些世界上最严重的疾病。目前的纳米药物如mRNA疫苗，每个颗粒都不相同。为了确保同一批次中的所有纳米药物都一致且最有效，科学家们正在设计新的策略来精确调整它们的结构。
通过这种程度的控制，科学家们可以微调纳米药物与人体的相互作用。这些新的设计正引领着强大的疫苗或甚至治愈癌症、传染病、神经退行性疾病和自身免疫性疾病的方法。
该观点将于4月25日（星期五）在《自然·生物工程评论》杂志上发表。
“历史上，大多数药物都是小分子，”该论文的共同作者、西北大学的查德·A·米尔金说。“在小分子时代，控制特定结构中的每个原子和每个键的位置至关重要。如果某个元素位置不正确，可能会使整个药物失效。现在，我们需要将这种严格的控制带到纳米药物领域。结构性纳米药物代表了我们开发治疗方法的巨大转变。通过关注我们的治疗手段中的细节以及不同药物成分如何在一个更大的结构中展示，我们可以设计出更有效、更精准、最终对患者更有益的干预措施。”
作为纳米药物领域的先驱，米尔金是西北大学化学、化学和生物工程、生物医学工程、材料科学与工程和医学教授，他在文理学院、麦考密克工程学院和费因伯格医学院都有职位。他还是国际纳米技术研究所（IIN）的创始主任。米尔金与米兰·姆尔基奇（麦考密克学院生物医学工程亨利·韦德·罗杰斯教授、文理学院化学教授、费因伯格医学院细胞与发育生物学教授）以及纳塔莉·阿茨（马萨诸塞州总医院基因和细胞治疗研究所结构性纳米药物负责人、哈佛医学院医学副教授、哈佛大学怀斯生物启发工程研究所核心成员）共同撰写了这篇观点文章。
传统疫苗设计方法的问题
在传统的疫苗设计方法中，研究人员主要依赖于将关键成分混合在一起。典型的癌症免疫疗法通常由肿瘤细胞中的分子（称为抗原）与刺激免疫系统的分子（称为佐剂）配对组成。医生将抗原和佐剂混合成鸡尾酒，然后注射给患者。
米尔金称这种方法为“搅拌机法”，即成分完全无结构。相比之下，结构性纳米药物可以用来组织抗原和佐剂。当在纳米尺度上进行结构化时，这些相同的药物成分表现出比无结构版本更高的效力和更低的副作用。然而，与小分子药物不同，这些纳米药物在分子水平上仍然不够精确。
“同一批次中的每种药物都不相同，”米尔金说。“纳米疫苗具有不同数量的脂质、不同的脂质呈现方式、不同量的RNA和不同大小的颗粒。纳米药物配方中有无数变量。这种不一致性导致了不确定性。没有办法知道在众多可能性中是否拥有最有效和最安全的构造。”
从共组装到分子精度
为了解决这个问题，米尔金、姆尔基奇和阿茨提倡向更精确的结构性纳米药物转变。在这种方法中，研究人员从化学定义明确的核心结构构建纳米药物，可以在受控的空间排列中精确地工程化多种治疗成分。通过在原子水平上控制设计，研究人员可以解锁前所未有的能力，包括在一个药物中整合多种功能、优化靶点结合以及在特定细胞中触发药物释放。
在论文中，作者引用了三个开拓性的结构性纳米药物的例子：球形核酸（SNAs）、化学荧光探针和巨型分子。米尔金发明的SNAs是一种球状DNA形式，可以轻松进入细胞并与目标结合。SNAs比相同序列的线性DNA更有效，已在基因调控、基因编辑、药物递送和疫苗开发方面显示出显著潜力——甚至在某些情况下在临床环境中治愈了致命的皮肤癌。
“我们已经证明，基于SNA的疫苗或治疗的整体结构呈现——不仅仅是活性化学成分——极大地影响其效力，”米尔金说。“这一发现可能导致许多不同类型癌症的治疗方法。在某些情况下，我们使用这种方法治愈了无法用任何其他已知疗法治疗的患者。”
米尔金和阿茨首创的化学荧光探针是智能纳米结构，能够在癌细胞中响应疾病相关信号释放化疗药物。而姆尔基奇发明的巨型分子是精确组装的蛋白质结构，模仿抗体。研究人员可以设计所有这些类型的结构性纳米药物，以携带多种治疗剂或诊断工具。
“通过利用疾病特异性的组织和细胞线索，下一代纳米药物可以实现高度局部和及时的药物释放——改变药物在体内的作用方式和位置，”阿茨说。“这种精确度对于组合治疗尤其重要，其中协调递送多种药物可以显著提高治疗效果，同时减少系统毒性并最小化脱靶效应。这种智能响应系统代表了克服传统药物递送局限性的关键一步。”
利用AI进行设计
展望未来，研究人员认为需要解决当前在可扩展性、可重复性、递送和多治疗剂集成方面的挑战。作者还强调了新兴技术如机器学习和人工智能（AI）在优化设计和递送参数方面日益重要的作用。
“在考虑结构时，有时有数万种可能的方式将组件排列在纳米药物上，”米尔金说。“借助AI，我们可以将大量未探索的结构缩小到少数几个在实验室中合成和测试的结构。通过控制结构，我们可以创造出最具效力且副作用最低的药物。我们可以重新构建核酸等药物成分，创造出现有标准DNA和RNA所不具备的特性。这只是一个开始，我们对未来充满期待。我们正处于一个全新的结构性药物时代的门槛，西北大学处于领先地位。”
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