加州大学圣地亚哥分校的科学家报告了一项在大鼠中进行的全基因组关联研究的结果，该研究识别了可卡因成瘾的关键生物驱动因素。研究人员使用近900只基因多样性大鼠来绘制与强迫性药物使用相关的遗传标记，发现了一个潜在的新治疗靶点，该靶点位于肝脏而非大脑。
该领域的当前研究通常集中在大脑上，但加州大学圣地亚哥分校团队的研究结果表明，身体代谢可卡因的方式在决定某人是否发展成瘾方面可能同样关键。
"发现影响可卡因行为的肝脏酶对我们来说是一个真正的'顿悟时刻'，"加州大学圣地亚哥医学院精神病学教授Olivier George博士表示。George实验室领导了为这项研究提供基础的成瘾行为研究。"这提醒我们，成瘾不仅仅存在于大脑中。它是一个复杂的拼图，涉及整个身体如何处理药物。"
George是该团队发表在《自然通讯》(Nature Communications)上的论文的共同通讯作者，该论文题为"异质性群体大鼠可卡因自我给药行为的全基因组关联研究"。
作者指出，可卡因使用障碍(CUD)具有很强的遗传成分。"双胞胎研究估计可卡因依赖的遗传率高达70%，这一发现得到了近期全面综述的支持，"他们写道。研究团队继续指出，全基因组关联研究(GWAS)也揭示了显著的遗传成分，基于单核苷酸多态性(SNP)的遗传率估计为27-30%。然而，科学家们一直难以确定使某些个体更容易成瘾的具体基因。
"与CUD相关的显著且可重复的关联的缺乏限制了我们对这种疾病的理解，阻碍了我们识别新的药物靶点的能力，"研究人员补充道。共同通讯作者、加州大学圣地亚哥医学院精神病学教授Abraham A. Palmer博士领导了该项目的密集基因建模和分析，他进一步评论道："确定这些基因是一个重要目标，因为随后可以开发针对这些基因的药物，使基因易感人群变得更像是基因抵抗人群。"
为了进一步研究，该团队在近900只异质性群体(HS)大鼠中进行了全基因组关联研究(GWAS)——这一模型系统能够模拟人类群体中存在的广泛遗传多样性。通过使用HS大鼠，该团队能够捕捉到在基因上易受成瘾影响的个体与天生更具抵抗力的个体之间的关键差异。"先前的工作已经确立了HS大鼠在包括可卡因自我给药在内的广泛成瘾相关行为方面的表型多样性，"研究人员评论道。
"延长接触模型使我们能够描述逐渐增加的摄入量、对药物的动机增强以及尽管有负面后果仍存在的类似强迫行为。"除了GWAS结果外，研究人员还进行了一系列次要分析策略，以揭示他们所描述的可卡因自我给药行为的新遗传驱动因素。
通过分析每只动物的数百万个遗传标记，研究团队发现了六个与成瘾样行为相关的主要遗传区域，例如药物摄入量的增加和剂量之间的时间间隔。研究人员在大鼠中鉴定出一组特定的羧酸酯酶基因，这些基因与人类CES1基因同源，负责产生代谢可卡因的酶。研究发现，这些基因的变异与大鼠自我给药的频率和强迫性密切相关。
这些发现还复制了在人类中发现的已知遗传联系(Trak2)，提供了动物研究和人类医学之间的关键转化桥梁。这种复制加强了在实验室中确定的生物途径最终可能导向实际治疗的论点。"与人类CUD相关的基因仍然有限，然而我们的GWAS识别出了一个基因(Trak2)，该基因也已被人类CUD的GWAS识别，而Ces1的新识别为未来研究提供了新的途径，"他们指出。
综合研究结果表明，通过药物靶向代谢可卡因的酶，科学家可能能够改变药物对身体的影响，潜在地减少其成瘾影响。在他们的论文中，他们得出结论："我们的结果复制了先前与人类CUD相关的位点，并提供了几个新的生物学见解，包括靶向羧酸酯酶的药理策略的潜力。"
Palmer表示："这项工作展示了长期团队科学合作的力量，将啮齿动物行为专家与定量遗传学家配对。在多个队列和联邦合作伙伴之间协调努力十年，使得这一单个实验室无法独自实现的发现成为可能。"
第一作者、加州大学圣地亚哥医学院博士后研究员Montana Kay Lara博士帮助弥合了研究的行为和遗传组成部分之间的差距，她说："看到Ces1信号验证了流传了几十年的假设令人难以置信地兴奋。它给了我们一个具体的靶点来测试改变可卡因代谢方式是否可以减弱向强迫性使用的驱动。"
研究团队现在正在进入项目的下一阶段，该阶段涉及研究这些基因突变如何改变酶的功能。他们还希望利用研究的大量临床前成瘾生物样本库——血液、尿液、大脑和其他组织样本的集合——来识别可能有一天帮助预测个体发展物质使用障碍风险的生物标志物。
研究人员希望，通过利用这一资源，他们和其他在此领域工作的科学家将能够将遗传发现转化为诊断工具和新治疗方法，帮助稳定与成瘾斗争的个体。
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