科学家们发现了一种此前未知的机制：提升细胞代谢物NAD⁺水平可保护阿尔茨海默病患者的大脑，其作用途径是通过微妙的基因调控过程而非直接靶向斑块或缠结。这项重大国际研究表明，在阿尔茨海默病动物模型中增加天然存在的分子NAD⁺有助于恢复记忆功能，为开发新型治疗方法带来希望。
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的病因，全球近4000万人受其影响。随着病情发展，患者逐渐丧失记忆、认知能力及生活自理能力。尽管数十年来研究密集，目前仍无能阻止或逆转疾病进程的疗法。
AD导致脑功能障碍的关键驱动因素之一是tau蛋白。正常情况下，tau蛋白维持神经元内部结构，支持神经细胞正常运作所需的运输系统；但在阿尔茨海默病中，tau蛋白发生异常修饰并开始聚集。这些聚集体干扰细胞正常运输，损伤神经元，最终导致记忆障碍。
现在，一支国际科学家团队识别出一种此前未被认知的脑保护机制。研究显示，提高天然分子NAD⁺水平可抵消与阿尔茨海默病相关的神经损伤。该研究已发表于《科学进展》期刊。
该合作研究由挪威奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院的埃万德罗·费伊·方副教授、中国暨南大学的奥斯卡·俊宏·罗教授以及葡萄牙米尼奥大学的若安娜·M·席尔瓦副教授共同领导。
NAD⁺如何支持脑健康
NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式）是一种参与细胞能量生产和神经元应激能力的关键分子。NAD⁺水平随年龄自然下降，在多种神经退行性疾病中进一步降低。
“先前研究表明，使用烟酰胺核糖（NR）或烟酰胺单核苷酸（NMN）等前体化合物提升NAD⁺，可在AD动物模型和早期临床研究中产生有益效果。然而，这些效果背后的生物过程仍不明确，”第一作者艾丽丝·瑞雪·艾解释道。
新研究揭示，NAD⁺通过一种此前未被识别的RNA剪接通路发挥作用。该通路由名为EVA1C的蛋白质调控，该蛋白在RNA剪接过程中起关键作用。RNA剪接使单个基因能产生多种蛋白质亚型，而某种亚型可能对其他亚型产生独特影响。其失调是AD最新确认的风险因素之一。
研究人员发现，当NAD⁺水平升高时，EVA1C可纠正RNA剪接错误。这一修复过程改善了数百个基因的功能——其中许多对脑健康至关重要，从而帮助逆转tau蛋白引起的神经退行性损伤。
从线虫到小鼠再到人脑的跨物种验证
为验证该机制的影响，研究团队采用综合方法，包括计算机预测及在线虫、小鼠和人脑样本中的验证。
他们首先在特定线虫中识别出与年龄相关的RNA剪接变化。发现添加NAD⁺可纠正由毒性tau蛋白引起的剪接问题。在携带tau相关突变的小鼠中，NAD⁺补充剂改善了RNA剪接、恢复脑功能并增强记忆表现。“值得注意的是，当我们敲低EVA1C基因时，这些益处消失，证实EVA1C对NAD⁺介导的神经保护至关重要，”埃万德罗·费伊·方-斯塔维姆副教授表示。
与动物研究一致，早期AD患者脑细胞中的EVA1C水平显著降低。
利用人工智能揭示机制
为深入探究EVA1C的作用机制，团队使用AI驱动平台预测蛋白质相互作用，分析了数百万种蛋白质的结构、序列和进化数据。
分析显示，NAD⁺促进EVA1C的特定形式，使其高效结合对蛋白质折叠和清除至关重要的蛋白质。这一联系将代谢稳态、RNA剪接过程与蛋白质管理三大通路串联起来——这三者在AD中均严重受损。
迈向新型阿尔茨海默病疗法
通过建立NAD⁺与EVA1C的关联，本研究为开发新疗法及优化人类NAD⁺增补策略奠定基础。
“我们提出，维持NAD⁺水平有助于保持神经元特性并延缓认知衰退，为增强RNA剪接的联合治疗铺平道路，”艾丽丝表示。
参考文献：“NAD⁺通过调控EVA1C差异性可变RNA剪接逆转阿尔茨海默病神经缺陷”，作者：艾丽丝·瑞雪·艾、茅林鹏、金旭睿、卡洛斯·坎波斯-马尔克斯、张世奇、潘俊平、玛丽亚·何塞·拉加托斯-多纳特、曹书琴、贝娅特里斯·巴罗斯-桑托斯、丽塔·诺布雷加-马丁斯、菲利波斯·卡萨伊蒂斯、杨光、谢成龙、康雄斌、王平杰、马努埃莱·诺韦洛、胡阳、琳达·希尔德加德·伯格森、乔恩·斯托姆-马蒂森、黑仁人、贝娅特里斯·埃斯科瓦尔-东塞尔、诺埃米·比利亚塞卡·冈萨雷斯、法鲁克·阿巴斯·乔德里、王泽渊、张强、陆光、伊奥安尼斯·索蒂罗普洛斯、牛章明、陈国兵、拉杰夫库马尔·拉维丹·奈尔、若安娜·玛格丽达·席尔瓦、奥斯卡·俊宏·罗和埃万德罗·费伊·方，2025年11月7日，《科学进展》。DOI: 10.1126/sciadv.ady9811
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