体力活动与房颤不良事件的风险：来自欧洲和亚洲队列的证据
摘要
目的：评估基于体力活动水平，房颤患者在临床特征和结局上的差异，并比较欧洲和亚洲人群。
方法与结果：对来自欧洲和亚太地区的两个前瞻性登记中心进行事后分析。患者被分为不活跃组（无运动或<3小时/周）或活跃组（≥3小时/周）。主要结局是全因死亡和主要不良心血管事件的复合终点。次要结局包括全因死亡、主要不良心血管事件、大出血以及主要不良心血管事件的各个组成部分。使用Cox模型估计结局的风险比和95%置信区间。依据临床相关变量和入组地区进行亚组分析。在13,126名参与者（平均年龄69±12岁；39%为女性）中，3639人（28%）被归类为体力活跃，9487人（72%）为体力不活跃。在两组中，亚洲人肥胖、有症状房颤和心力衰竭的几率较低，但心血管危险因素的几率高于欧洲人。中位随访514天后，体力活跃的房颤患者发生复合结局的风险较低，包括全因死亡、主要不良心血管事件和心血管死亡，且欧洲和亚洲患者之间无显著差异。随着体力活动水平的增加，复合结局的风险逐渐降低，欧洲和亚洲患者之间也无显著差异。
结论：在房颤患者中，自我报告的体力活动与较低的不良事件风险相关，这一关联在欧洲和亚洲具有一致性。体力活动可能是房颤患者较低风险临床特征的一个组成部分。
[图形摘要]
[关键词：心房颤动、体力活动、心血管结局、死亡率、ABC路径]
[新内容：在来自欧洲和亚洲的大型当代房颤患者队列中，自我报告的体力活动与较低的不良临床结局风险相关。这种关联在地理和临床特征不同的群体中具有一致性。体力活动可能在不同的医疗保健环境中识别出较低风险的临床表型。]
引言
体力活动不足与心血管事件和总死亡率风险增加有关。2022年，全球近三分之一的成年人被认为体力活动不足，其中高收入亚太地区患病率最高，且近年来持续上升。相比之下，高收入西方国家近期体力活动不足水平呈现下降趋势。
房颤是最常见的心律失常，与心血管疾病发病率和死亡率增加相关。多项研究表明，体力活动与降低房颤发生风险有关，即使在有风险因素的患者中也是如此。针对普通人群和房颤患者的队列研究表明，更高水平的规律体力活动与全因和心血管死亡率、心源性猝死、心力衰竭和痴呆风险降低相关，但关于预防中风的证据尚不明确。鉴于房颤患者可能比非房颤患者日常体力活动更少，且更严重的房颤症状可能与较低的运动水平相关，这一点尤其重要。
本研究旨在利用欧洲和亚洲两个大型前瞻性登记中心的数据，评估体力活跃与体力不活跃的房颤患者在临床特征和结局上的差异，并特别关注两个入组地区之间的区域差异。
方法
数据来自欧洲和东亚的两个前瞻性观察性登记中心。欧洲心脏病学会发起的EURObservational Research Programme房颤长期通用登记中心是一项大型、多中心、观察性研究，在27个欧洲国家的250个中心纳入了接受常规心脏病治疗的房颤患者。入组时间为2013年10月至2016年9月，包括在住院或门诊心脏病咨询期间被诊断为主要或次要诊断的房颤患者。参与中心分布在整个欧洲，确保了大陆房颤人群的地理和人口统计学代表性。研究获得了各国主管部门和伦理委员会的批准，并按照欧盟良好临床实践指南和赫尔辛基宣言进行。
亚太心律学会登记中心采用了EORP-AF协议，在亚太五个地区（香港、韩国、日本、新加坡和台湾）的三级和综合医院的心脏病诊所连续入组诊断为房颤的患者。患者入组始于2015年，于2017年结束。研究获得了当地审查委员会的伦理批准，并在ClinicalTrials.gov注册。
基线数据收集包括人口统计学、临床病史和当前药物治疗，均通过适用于两个登记中心的统一电子病例报告表记录。根据各自方案，EORP登记中心的患者随访两年，APHRS登记中心的患者随访一年。在整个随访期间记录主要临床事件。
体力不活跃和体力活跃的定义
在入组时，患者自我报告体力活动水平，分类如下：无（不运动或<3小时/周，持续<2年）、偶尔（<3小时/周，持续≥2年）、规律（≥3小时/周，持续≥2年）和剧烈（>7小时/周，持续≥2年）。报告的每周小时数指任何类型的体力活动，未正式区分中等强度和高强度活动。根据2020年世界卫生组织建议成年人每周至少进行150分钟中等强度活动的指南，≥3小时/周的阈值被选为在现有分类数据限制下的实用且保守的近似值。因此，我们将人群分为两组：体力不活跃房颤组（包括报告“无”或“偶尔”活动的个体）和体力活跃房颤组（包括报告“规律”或“剧烈”活动的个体）。
症状控制定义
根据基线EHRA评分将患者分为两组：症状控制型房颤和症状性房颤。
临床评分
使用CHA2DS2-VASc和CHA2DS2-VA评分评估血栓栓塞风险，使用HAS-BLED评分评估出血风险。根据入组时可用的指南，对于CHA2DS2-VASc评分≥1的男性和评分≥2的女性，认为口服抗凝治疗是合适的。
对房颤更好护理路径的依从性
根据先前发表的来自ESC-EHRA EORP-AF通用长期登记中心的定义，基于根据CHA₂DS₂-VASc评分的适当口服抗凝、症状控制和指南指导的主要心血管合并症管理来评估对房颤更好护理路径的依从性。如果满足所有三个标准，则患者被归类为ABC路径依从；如果至少有一个标准未满足，则被视为ABC路径不依从。
结局
主要结局是全因死亡和主要不良心血管事件的复合终点。次要结局是全因死亡、主要不良心血管事件和大出血。进行探索性分析以评估每个主要不良心血管事件组分的风险。
统计分析
连续变量以均值±标准差表示，并使用Student's t检验进行比较。分类变量以频率和百分比表示，并使用χ²检验进行分析。进行单变量和多变量逻辑回归分析以确定与体力活跃房颤相关的因素，并以比值比和95%置信区间表示。多变量模型针对以下变量进行了调整：年龄≥75岁、性别、入组地区、肥胖、症状控制、高血压、糖尿病、冠状动脉疾病、外周血管疾病、心力衰竭、既往血栓栓塞事件、慢性肾脏病、痴呆、贫血和使用口服抗凝药。分别在体力活跃和体力不活跃患者中进行类似的单变量和多变量逻辑模型，以确定与来自亚洲组相关的因素，排除入组地区作为协变量。
不良结局的年发生率计算为事件首次发生次数除以总人年数，以每100人年表示，并带有相应的95%置信区间。组间年发生率的比较使用Poisson检验。使用log-rank检验评估体力活跃房颤和体力不活跃房颤之间复合结局累积风险的差异，并通过Kaplan-Meier曲线表示。使用单变量和多变量Cox比例风险回归分析计算不良事件风险的风险比和95%置信区间。体力不活跃房颤组作为参考类别。所有Cox多变量模型均调整了与多变量逻辑回归模型相同的变量。为了评估Cox回归模型中主要结局风险的比例风险假设是否成立，我们应用了基于Schoenfeld残差的χ²检验。
除了主要的调整分析外，还进行了多项敏感性分析以评估结果的稳健性。首先，我们根据不同的体力活动水平检查了房颤患者的不良事件风险。患者被分类如下：无体力活动房颤（不运动或<3小时/周，持续<2年）、偶尔体力活动房颤（<3小时/周，持续≥2年）、轻度体力活动房颤（≥3小时/周，持续≥2年）和剧烈体力活动房颤（>7小时/周，持续≥2年）。其次，在倾向评分匹配后比较了体力活跃和不活跃患者的复合结局风险。第三，为了评估对未测量混杂因素的稳健性，计算了来自主要调整Cox模型和倾向评分匹配分析中体力活动风险比的E值。第四，为了考虑抗凝策略的潜在差异，通过将总体口服抗凝药使用替换为抗凝药类型进行了一项额外的敏感性分析。第五，通过入组地区以及基于多变量模型中包含的变量的临床相关亚组的交互作用分析，探索了潜在的地理异质性。最后，考虑到该高风险房颤患者群体中存在竞争风险，在评估心血管死亡和主要不良心血管事件时，使用Fine-Gray次分布风险模型来考虑非心血管死亡的竞争风险。所有统计分析均使用R版本4.3.1进行，双侧P<0.05被认为具有统计学显著性。
结果
在两个登记中心入组的15,762名房颤患者中，有13,126名（83%）具有体力活动数据并被纳入基线分析。总体而言，与体力不活跃的房颤患者相比，体力活跃的房颤患者更年轻，男性比例更高，更可能为亚洲人，且肥胖、有症状房颤和心血管疾病的患病率较低。此外，体力活跃的房颤患者的平均CHA2DS2-VASc评分和HAS-BLED评分较低，但两组在口服抗凝药处方方面无差异。总体而言，体力活跃患者对ABC路径的依从性更高。
多变量逻辑回归分析显示，体力活跃的房颤患者年龄≥75岁、女性、肥胖或有症状房颤的可能性较低。此外，体力活跃的房颤患者患有糖尿病、心力衰竭、慢性肾脏病、冠状动脉疾病和外周血管疾病等心血管合并症的几率较低。体力活跃的房颤患者也更可能是亚洲人。未观察到与高血压、血栓栓塞事件、贫血或口服抗凝药处方有显著关联。
欧洲与亚洲患者的比较
在3639名体力活跃的房颤患者中，1297人（36%）来自APHRS-AF登记中心，2342人（64%）来自EORP-AF登记中心。与欧洲患者相比，亚洲患者年龄更大，心血管合并症患病率更高，但肥胖、有症状房颤和心力衰竭的患病率较低。
在9487名体力不活跃的房颤患者中，2304人（24%）来自APHRS-AF登记中心，7138人（76%）来自EORP-AF登记中心。与欧洲患者相比，亚洲患者更年轻，男性比例更高，且有症状房颤、心血管合并症和心力衰竭的患病率较低。
多变量逻辑回归分析显示，体力活跃的亚洲患者肥胖和有症状房颤、心力衰竭的几率较低；然而，他们患高血压和糖尿病的几率较高。在体力不活跃的患者中，多变量逻辑回归分析显示，亚洲人女性、肥胖的几率较低，且患有有症状房颤和心力衰竭的几率较低；然而，他们患高血压和糖尿病的几率较高。
生存分析
在初始人群中，不完整的随访数据导致排除了体力活跃房颤组的464名患者和体力不活跃房颤组的1387名患者。被排除的患者更可能来自APHRS-AF登记中心、吸烟者、患有冠状动脉疾病，但肥胖和正在接受口服抗凝药的可能性低于被纳入的患者。在年龄、性别、其他心血管合并症、CHA₂DS₂-VASc/CHA₂DS₂-VA或HAS-BLED评分方面未观察到显著差异。最终纳入生存分析的人群包括11,275名患者（占初始队列的86%），其中3175人（28%）属于体力活跃房颤组，8100人（72%）属于体力不活跃房颤组。
中位随访514天后，记录到以下不良事件：1514例复合结局、993例全因死亡、953例主要不良心血管事件、372例心血管死亡、418例急性冠脉综合征、230例血栓栓塞事件和235例大出血。与体力不活跃的房颤患者相比，体力活跃的房颤患者的复合结局、全因死亡、主要不良心血管事件、心血管死亡和急性冠脉综合征的年发生率显著更低。其他结局的发生率无显著差异。
单变量Cox回归分析显示，与体力不活跃的房颤患者相比，体力活跃的房颤患者发生复合结局、全因死亡、主要不良心血管事件、心血管死亡和急性冠脉综合征的风险较低。观察到血栓栓塞事件风险降低的趋势，但未达到统计学显著性，大出血风险无显著差异。
多变量Cox回归分析证实，体力活跃的房颤与复合结局、全因死亡、主要不良心血管事件、心血管死亡风险降低独立相关。急性冠脉综合征、血栓栓塞事件和大出血方面未观察到显著差异。Schoenfeld残差评估显示，体力活动的比例风险假设得到满足。
在比较欧洲和亚洲患者时，复合结局、全因死亡、主要不良心血管事件和心血管死亡的风险未观察到统计学上显著的交互作用；然而，主要不良心血管事件和心血管死亡的降低在欧洲患者中似乎比亚洲患者更强。
不同体力活动水平下主要结局的风险
与无体力活动的房颤患者相比，进行中等和剧烈体力活动的房颤患者发生复合结局的风险逐渐降低。这些发现在调整潜在混杂因素后也得到了证实。与无体力活动房颤相比，剧烈体力活动房颤的复合结局风险最低，其次是轻度体力活动房颤和偶尔体力活动房颤。结果在欧洲和亚洲患者中一致。
倾向评分匹配后主要结局的风险
共有3207名体力活跃的房颤患者和7942名体力不活跃的房颤患者被纳入倾向评分匹配。匹配前，体力活跃的房颤患者心血管负担、有症状房颤、慢性肾脏病、贫血、痴呆和血栓栓塞事件的患病率较低，且年龄≥75岁或女性的比例较低。倾向评分匹配后，每组纳入3207名患者，两组之间未发现差异。在倾向评分匹配后的多变量Cox回归分析中，体力活跃的房颤患者与复合结局风险降低独立相关。基于Schoenfeld残差未检测到比例风险假设的违反。
对未测量混杂因素的稳健性（E值）
体力活跃患者与复合结局风险较低之间的关联显示出对未测量混杂因素的中度稳健性。在主要调整Cox模型中，E值分别为点估计值2.38和置信区间下限1.87。在倾向评分匹配分析中，相应的E值分别为2.30和1.72。
对抗凝药类型的调整
在调整口服抗凝药类型后，体力活跃患者仍与较低的复合结局风险独立相关，效应估计值与主要分析中观察到的结果相当。
亚组分析
在无慢性肾脏病的房颤患者中，体力活动的有益效果比慢性肾脏病患者更明显。在其他亚组中未发现其他统计学上显著的交互作用。
竞争风险分析
在考虑非心血管死亡的竞争风险分析中，体力活跃房颤仍与较低的心血管死亡和主要不良心血管事件风险相关。
讨论
在这项研究中，我们的主要发现如下：体力活跃的房颤患者更年轻，更多来自亚太地区登记中心，男性居多，且心血管合并症患病率低于体力不活跃的房颤患者；在体力活跃和体力不活跃两组中，与欧洲患者相比，亚洲患者肥胖和有症状房颤、心力衰竭的几率较低，但高血压和糖尿病等心血管危险因素的几率较高；体力活跃的房颤患者发生复合结局、全因死亡、心血管死亡和主要不良心血管事件的风险较低，且风险随着体力活动水平增加而逐渐降低；体力活动在降低复合结局、全因死亡、心血管死亡和主要不良心血管事件风险方面，在欧洲和亚洲患者中结果一致；亚组分析显示，体力活动在无慢性肾脏病的患者中相较于慢性肾病患者有更大的获益。
在我们的研究中观察到的体力活跃房颤患者的基线特征与既往基于人群的队列研究结果一致，这些研究报告称体力活跃的房颤个体主要是更年轻、心血管负担更低的男性。体力活动中的性别差异已被充分证实，并且在性别平等水平较低的国家往往更为明显。事实上，性别不平等程度较高的国家不太可能为女性提供公共儿童保育或高薪就业机会，这可能在时间和经济上为其参与体育活动造成了障碍。体力活动不足可能导致体重增加，研究表明肥胖的成年人比健康体重的同龄人进行的体育活动显著更少，从而形成恶性循环。这些发现强调了体力活动不足与肥胖之间的双向关系，即体力活动不足不仅会促进过度体重增加，也可能由肥胖导致。
比较欧洲与亚洲房颤患者的特征
即使在调整潜在混杂因素后，亚洲血统也与更高可能性成为体力活跃者独立相关。这可能反映了两个入组地区基线特征的差异。例如，欧洲个体中有症状房颤和心力衰竭的患病率较高可能导致运动耐量降低，从而降低体力活动的参与度。在这种情况下，我们的发现似乎与一项对163个国家和地区、涵盖2000年至2022年的507项调查进行的全球分析结果相矛盾，该分析报告称高收入亚太地区体力活动不足的患病率高于高收入西方国家以及中欧和东欧国家。这一差异可能至少部分归因于本研究中登记中心的基于门诊的性质，其入组的患者是接受心脏病专科治疗的患者，而非普通人群。纳入专门房颤登记中心的患者可能代表了一群更具健康意识、获得医疗保健机会更多、生活方式改变（包括体力活动）参与度更高的亚群。这些发现强调需要进行更大规模的队列研究，专门评估房颤患者中体力活动的患病率和模式。鉴于本研究中观察到的对不良事件风险的有利影响，此类研究尤为重要。
对结局的影响
在体力活跃的房颤患者中观察到的心血管发病率和死亡率降低与Garnvik等人之前在挪威进行的一项前瞻性研究的结果一致。在一项从2006-2008年随访至2015年、包含1117名房颤个体的队列中，他们报告称，达到一般体力活动建议的个体与不活跃个体相比，全因死亡率降低了45%。此外，遵守推荐的体力活动水平与心血管死亡风险降低22%相关。在一项使用韩国国民健康保险服务数据的回顾性队列研究中，Ahn等人同样显示，在房颤诊断前后任何时间进行运动都与未运动者相比，死亡和心力衰竭风险降低相关。
鉴于体力活跃与不活跃患者之间存在显著的基线差异，健康参与者偏倚的存在是合理的。在这种情况下，在体力活跃患者中观察到的较低CHA₂DS₂-VASc评分和有症状房颤患病率较低表明，体力不活跃患者可能由于更严重的虚弱、更高的症状负担或更晚期的合并症而活动较少，这提出了反向因果关系的可能性。然而，在倾向评分匹配后关联的一致性，以及E值的大小，表明单独的“健康参与者”偏倚不太可能完全解释所观察到的关联，尽管仍可能存在残余混杂因素。
同样重要的是要考虑，较高的体力活动水平可能是健康状况更好的标志，而健康状况本身就与改善的结局独立相关。事实上，健康的生活方式行为往往相互聚集，进行规律体力活动的个体通常更具健康意识，更积极参与自身护理，这与较低的房颤发生风险和房颤相关并发症风险相关。与此概念一致，体力活跃的患者对整体ABC路径的依从性更高。
在我们的分析中，我们发现欧洲和亚洲房颤患者之间的运动获益没有显著差异。这扩展了先前的研究，提供了新的比较证据，表明体力活动对心血管结局和死亡率的保护作用在不同地理区域人群中同样被观察到。这一发现强调了体力活动益处的普遍性，无论地理或种族背景如何。考虑到我们在欧洲和亚洲患者之间观察到的心血管代谢特征存在显著临床差异，这一点尤其重要。事实上，在其他临床背景下，这种种族差异已被证明会显著影响治疗反应。例如，研究报告称，与非维生素K拮抗剂口服抗凝药相关的大出血风险降低在亚洲人群中比非亚洲人群更大，而亚洲人发生颅内出血的风险更高。
体力活动改善房颤患者心血管结局的可能机制多种多样，且尚未完全明确。其中一些机制可能并非直接与房颤本身相关，而是与经常与房颤共存的常见合并症有关，例如高血压、糖尿病和动脉粥样硬化。事实上，体力活跃的个体往往表现出更低的血压、增强的胰岛素敏感性和更有利的血浆脂蛋白谱，所有这些都可能有助于改善预后。此外，体力活动还可能通过对心肌细胞产生细胞变化而对心脏产生直接效应。在这种情况下，它不仅能诱导有益的新陈代谢和分子重塑，还能增加循环祖细胞的水平，这些祖细胞被认为能支持心脏修复并改善心脏血管化，从而提供对抗血管应激的保护并减少心脏事件的风险。最后，运动已被证明可以降低系统性炎症，而在心血管疾病和肥胖中炎症通常升高。
然而，尽管体力活动的益处已得到充分证实，但极限耐力运动与心脏的不良结构性变化相关，包括冠状动脉钙化的进展、心肌纤维化和病理性心脏重塑，包括所有四个心腔的扩大。特别是，与持续体力活动相关的左心房扩大和副交感神经张力增加可能会增加发生房颤的风险。尽管如此，关于高强度运动对已确诊房颤患者影响的证据有限。因此，当前指南推荐中等至剧烈强度的有氧运动，目标是每周210分钟。在此背景下，我们的结果显示，随着体力活动水平的增加，不良结局的风险逐渐降低。我们的结果与Garnvik等人的结果一致，他们报告称，在每周运动时长相同的情况下，进行剧烈强度活动的个体每个结局的风险略低于进行中等强度活动的个体。
最后，我们发现在慢性肾脏病患者中，体力活动的益处低于非慢性肾脏病患者。这可能部分归因于慢性肾脏病常伴随的多重合并症。事实上，高血压、血脂异常、肥胖和糖尿病等疾病独立导致心血管事件风险升高，需要更复杂的治疗管理。此外，慢性肾病患者常表现出虚弱特征，包括运动耐量降低、肌肉减少症、贫血和功能受限，这些可能会限制体力活动的强度、可持续性，从而削弱其潜在的心血管益处。此外，慢性肾脏病是一组异质性疾病，其严重程度和潜在病理生理学各不相同，而我们的分析未对此进行区分。
全球范围内体力活动不足水平的不断上升，特别是在快速城镇化的地区，凸显了体力活动作为房颤患者关键非药物治疗策略的重要性。因此，需要付出更大努力来促进其在临床护理中的应用。尽管体力活动已被正式纳入ABC路径所提出的整体或整合护理方法，后者有临床试验和大型队列研究的证据支持，并在当代管理路径和指南中得到推荐，但运动的作用常常被患者低估，且未被医疗保健提供者视为优先事项。
局限性
这是对一项观察性研究的事后分析，因此在推断体力活动与房颤患者心血管结局之间的因果关系时需要谨慎，因为数据仅提示潜在的关联性，而非确定的因果关系。其次，体力活动仅在基线时通过自我报告信息进行评估，而非通过经过验证的问卷或基于设备的测量，这可能存在回忆和报告偏倚。该方法无法评估体力活动随时间的变化，也无法评估房颤进展或症状恶化在随访期间的潜在影响。因此，不能排除暴露分类错误和时间模糊性。此外，反向因果关系仍然可能存在，因为患有更晚期疾病、更高症状负担或功能能力更低的患者在基线时进行体力活动的可能性可能更低。第三，体力活动的分类基于自我报告的每周小时数，无法进行基于代谢当量或设备衍生的运动强度量化，而后者将能更准确地估计其强度。因此，强度是通过预定义的活动类别间接探索的，而非直接测量。第四，两个登记中心在随访持续时间、招募期和医疗保健背景方面存在差异，尽管使用了时间事件分析，但这种结构性异质性无法通过分析完全解释，在解释结果时应予以考虑。第五，模型针对潜在的混杂因素进行了调整，但可能还有其他未考虑的混杂因素影响结果。第六，患者是根据入组地区而非种族进行划分的。因此，缺乏基于种族的分类可能会影响对区域差异的解释以及研究结果在特定种族群体中的普遍性，特别是考虑到已报告的房颤临床流行病学和相关结局的种族差异。最后，未考虑慢性肾脏病的严重程度差异，这可能会影响对此组体力活动益处的评估。
结论
在这个大型跨国房颤患者队列中，自我报告的体力活动与较低的不良事件风险相关，并呈现出一致的剂量反应关系。这种风险降低在欧洲和亚洲之间是一致的。因此，体力活动可能识别出房颤患者中风险较低的表型，但需要进一步研究来阐明其在风险改变中的潜在作用。
补充材料
补充材料可在Europace在线获取。
数据可用性
本研究中使用的研究数据将根据通讯作者的合理请求提供。
作者说明
这两位作者贡献相同，为共同第一作者。
利益冲突：H.F.T. 曾接受雅培、安进、阿斯利康、拜耳、百时美施贵宝、勃林格殷格翰、波士顿科学、第一三共、美敦力、诺华、辉瑞和赛诺菲的顾问/演讲费及研究资助。G.B. 报告在提交的工作之外，曾从拜耳、勃林格殷格翰、波士顿、第一三共、杨森和赛诺菲收取少量演讲费。G.B. 是ARISTOTELES项目的首席研究员，该项目获得了欧盟地平线2020研究和创新计划的资助。G.Y.H.L. 曾担任百时美施贵宝/辉瑞、勃林格殷格翰、Anthos和第一三共的顾问和演讲者，但未直接收取个人费用。所有披露均在提交的工作之外。他是国家健康与护理研究所高级研究员，AFFIRMO项目、TARGET项目和ARISTOTELES项目的共同首席研究员，这些项目均由欧盟地平线欧洲研究和创新计划资助。其他作者未报告在提交的工作之外存在需披露的利益冲突。
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