背景：尽管遗传学研究已分别聚焦于冠状动脉疾病（CAD）和认知障碍（IC），但理解IC与CAD共病（ICAD）的遗传结构，能为基于共享基因的临床病理生理学提供洞见。
方法：我们对AllofUS（AoU）参与者（年龄≥60岁）中患有ICAD的个体进行了常见变异全外显子组关联分析（ExWAS，次要等位基因频率≥1%），并与CAD和IC患者进行比较。我们将CAD定义为有心绞痛/缺血性心脏病史或接受过冠状动脉血运重建，将IC定义为轻度认知障碍/全因痴呆或记忆障碍（基于ICD/SNOMED编码）。我们进一步根据自身ExWAS结果和既往遗传学研究，整理了一份与IC相关的SNV（n=230）和与CAD相关的SNV（n=420）列表，通过全表型组关联分析（PheWAS）比较IC和CAD SNV之间的共享特征。ExWAS和PheWAS分别采用Bonferroni校正后的显著性阈值p<2.7×10⁻⁷和p<1.5×10⁻⁵，以及提示性阈值p<10⁻⁴和p<2.9×10⁻⁵。
结果：我们发现rs429358（APOE，OR:1.35 (1.27-1.45)，p=7.1×10⁻²¹）、rs11556505（TOMM40，OR:1.24 (1.16-1.33)，p=3.34×10⁻¹⁰）、rs6857（NECTIN2，OR:1.27 (1.19-1.35)，p=1.3×10⁻¹²）和rs112502960（ZNF652，新发现，OR:1.16 (1.10-1.22)，p=9.5×10⁻⁸）与ICAD显著相关。在IC和CAD SNV的共享特征中，我们发现了与APOE/APOC1/NECTIN2/ABCA1位点相关的冠状动脉粥样硬化和高脂血症；与LAMB2/TSPAN14/ZNF652位点相关的高血压；以及与TREML2/TMEM106B位点相关的传导缺陷。
解释：在具有多样性的AoU参与者中，我们鉴定出多个与ICAD显著相关的位点。通过PheWAS，我们识别出许多由IC和CAD SNV共享的心血管代谢特征（冠状动脉粥样硬化、高血压、传导缺陷和高脂血症）。
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