突破性研究揭示阿尔茨海默病鼻腔喷雾疗法差异原因
核心发现
- 首次通过正电子发射断层扫描(PET)实时追踪鼻腔胰岛素进入人脑全过程
- 轻度认知障碍患者大脑胰岛素吸收和保留量显著低于健康人群
- 女性胰岛素摄取与血管健康和tau蛋白水平相关，揭示性别化治疗差异
- 给药方式安全有效，为个性化阿尔茨海默病治疗奠定基础
北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆讯 科学家首次成功捕获胰岛素通过鼻腔直达人脑的实时影像。研究发现，具有早期记忆问题迹象的人群与健康大脑处理这种激素的方式存在显著差异，这一突破可能指导未来阿尔茨海默病治疗策略的发展。
鼻腔胰岛素疗法因其绕过血液循环、沿神经通路直达大脑的特性，正成为阿尔茨海默病的潜在疗法。与糖尿病患者使用的胰岛素注射不同，鼻腔给药不会显著影响血糖水平，但可能帮助恢复认知衰退人群的正常脑信号传导。
这项研究填补了阿尔茨海默病潜在疗法作用机制研究的空白。研究人员在《阿尔茨海默病与痴呆：转化研究与临床干预》期刊发表的论文中指出："鼻腔给药方式直接影响治疗效果，在临床研究前需要验证有效性。"
当前阿尔茨海默病治疗效果有限，许多患者因其他健康问题无法使用新型抗淀粉样蛋白药物。这促使科学家探索比单纯清除脑部淀粉样斑块更直接的作用机制。
脑内胰岛素追踪机制
维克森林大学研究人员招募了16名平均年龄72岁的老年受试者开展研究。7人具有正常脑功能，9人存在轻度认知障碍（常作为阿尔茨海默病前兆）。受试者年龄跨度为61-85岁，包含10名男性和6名女性。
研究采用严格的安全措施：受试者需在扫描前禁食数小时，排除2型糖尿病患者或使用降糖药物者。医疗团队全程监测血压、心率和血氧水平。
使用Aptar精密给药系统，每位受试者通过鼻腔接受6次特殊标记胰岛素喷雾。总剂量约4个胰岛素单位（显著低于糖尿病治疗剂量），专为脑成像设计。
科学家利用正电子发射断层扫描技术追踪胰岛素在11个关键脑区（包含记忆、情绪调节和意识相关区域）的分布，持续监测40分钟。后续全身扫描确认胰岛素的其他分布路径。
采用的放射性标记物[68Ga]Ga-NOTA-胰岛素使研究人员能可视化胰岛素分布和保留情况。安全措施严格：辐射暴露量远低于国际限值，受试者48小时内接受随访确认无迟发反应。
认知障碍大脑胰岛素处理差异
脑扫描揭示的模式为既往临床试验结果不一致提供了新解释。健康人群在五个关键区域（海马体、嗅皮层、杏仁核、丘脑和海马旁回）的胰岛素吸收显著更高。
时间特征呈现明显差异：健康大脑在喷雾后12-13分钟达到吸收高峰，并在整个40分钟扫描期间维持较高水平；轻度障碍大脑在2-3分钟即达峰值且快速清除，显示保留能力受损。
这些差异具有统计学意义。通过曲线下面积（AUC）分析（衡量总胰岛素暴露量）显示，认知障碍者所有脑区的胰岛素摄取量均低于健康人群。
性别差异同样显著：女性血管健康与胰岛素摄取呈强相关。动脉弹性指标（脉压）越高，多个脑区胰岛素吸收越强，该关联在男性中未观察到。
携带更高水平阿尔茨海默病标志物磷酸化tau217的女性，几乎所有脑区的胰岛素摄取均降低，提示tau蛋白负担可能干扰脑部胰岛素输送或保留。
对未来治疗的意义
这些发现为鼻腔胰岛素试验结果不一致提供了新解释。鉴于认知障碍大脑处理胰岛素方式存在差异，未来治疗策略可能需要个性化设计，而非简单调整剂量。
研究证实了三个关键点：首先，特殊鼻腔设备可将胰岛素有效输送至阿尔茨海默病相关脑区；其次，早期认知障碍改变药物处理方式，需要定制化解决方案；第三，既往对胰岛素治疗的安全担忧在本次试验中未获验证。
可能的生物学机制包括：淀粉样斑块可能阻塞鼻腔至脑部的血管周围通道；衰老导致的动脉搏动减弱可能限制输送；胰岛素受体损伤可能降低药物作用。
研究团队强调："本次研究证实鼻腔[68Ga]Ga-NOTA-胰岛素在老年人群中的安全性"。试验显示血糖稳定且无严重副作用。同时验证的Aptar给药系统能可靠输送胰岛素至多个脑区，这在既往设备有效性差异显著的背景下尤其重要。
研究团队建议：需要更大规模研究验证结果，并探索遗传因素（如APOE基因型）对胰岛素摄取和临床结果的影响。后续研究将验证不同胰岛素摄取模式在实际治疗中的疗效差异。
研究团队总结："我们的结果证明鼻腔[68Ga]Ga-NOTA-胰岛素安全，并能输送至多个认知相关脑区。本次研究首次直观展示鼻腔胰岛素作用路径，揭示认知障碍为这种难治性疾病带来的独特挑战。"
免责声明：本研究为成像研究而非治疗测试。虽然证实鼻腔胰岛素能到达关键脑区，但未评估记忆改善等临床结果。需要更多试验确认给药模式对治疗效果的影响。
研究方法
维克森林大学团队对16名老年受试者（7名健康，9名轻度认知障碍）进行首次人体脑成像研究。受试者使用专业设备接受6次放射性标记胰岛素鼻腔喷雾，通过脑扫描监测40分钟内的药物分布，同时监测血液样本和生命体征。
研究结果
放射性胰岛素到达11个记忆和认知相关脑区。健康大脑在五个关键区域的胰岛素摄取显著高于障碍组。时间特征差异显著：健康组12-13分钟达峰，障碍组2-3分钟达峰且快速清除。女性血管健康与胰岛素摄取呈正相关，治疗安全且未引发低血糖。
研究局限
样本量仅16人，未测试阿尔茨海默病风险相关遗传因素，缺乏脑组织胰岛素运动的详细分析。
资金与披露
研究获维克森林大学阿尔茨海默病研究中心（P30 AG072947）、Kulynych记忆认知中心和美国国立老龄研究所（T32 AG033534）资助。Aptar Pharma免费提供鼻腔设备但未参与研究。作者声明无利益冲突。
论文信息
论文《衰老和轻度认知障碍中鼻腔胰岛素的首次人体正电子发射断层扫描研究》由Kiran K. Solingapuram Sai及同事于2025年发表，DOI: 10.1002/trc2.70123。
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