芝加哥——在激素受体（HR）阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者中，当首次检测到ESR1突变时，加入研究中的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）camizestrant可以延长一线治疗的获益。这是随机SERENA-6试验的结果。
伦敦皇家马斯登医院的Nicholas Turner博士报告称，在对CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂（AI）有反应的患者中，当检测到循环肿瘤DNA（ctDNA）中的ESR1突变时，将AI替换为camizestrant，可使疾病进展或死亡的风险降低56%。
对于继续使用AI的患者，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，而转换为下一代口服SERD后，中位PFS提高到16个月（调整后的风险比为0.44，95%置信区间为0.31-0.60，P < 0.00001）。
Turner在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的新闻发布会上表示：“SERENA-6是首个全球注册的三期研究，证明了通过ctDNA监测来检测和治疗即将出现的耐药性，以防止疾病进展的临床实用性。因此，这提供了一种新的肿瘤学治疗策略，即在耐药导致疾病进展之前进行治疗。”
除了PFS获益（该研究的主要结果）外，与继续使用AI相比，camizestrant还推迟了生活质量恶化的发生时间（分别为23个月和6.4个月；调整后的风险比为0.53，95%置信区间为0.33-0.82），并且因毒性停药的比率非常低，Turner补充道。
该试验的结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
大约70%的乳腺癌是HR阳性/HER2阴性。虽然激活的ESR1突变在晚期乳腺癌诊断时较为罕见，但在接受AI和CDK4/6抑制剂一线治疗的患者中，约40%的患者会出现这种突变，并导致疾病进展，Turner解释说。
ESR1突变可以通过液体活检在ctDNA中检测到，大约在临床进展前6个月。
“当患者的影像学检查显示进展时，我们已经落后了——我们正在更换疗法，但已经失去了控制，”来自新泽西州帕拉默斯的Valley-Mount Sinai综合癌症护理中心的ASCO专家Eleonora Teplinsky博士在简报会上作为讨论者发言时表示。
保持患者在一线治疗中非常重要，因为我们知道后续治疗的效果会逐渐恶化，她补充道。“尽管camizestrant尚未获得FDA批准，但这可能为HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者在ESR1突变情况下的新一线治疗策略铺平道路。”
目前，只有口服SERD elacestrant（Orserdu）在二线治疗中获得了FDA批准，用于临床疾病进展时。
与此同时，camizestrant是一种研究中的下一代口服SERD和完全雌激素受体拮抗剂，设计用于抑制和降解ESR1突变以及野生型雌激素受体，Turner说道。该药物在二线治疗中以及在ESR1突变患者中已显示出疗效。
当被问及肿瘤学家是否会立即采用SERENA-6治疗范式时，小组成员给出了不同的答案。
“并不是所有的口服SERD都是一样的，我们不知道在这种情况下使用现有的口服SERD是否会有相同的结果，”Teplinsky告诉MedPage Today。
但ASCO首席医疗官Julie Gralow博士提出了不同的观点，指出口服SERD已被批准并在ESR1突变中显示出疗效。
“你坚持的是研究的确切做法，”她对Teplinsky说，“在现实世界中，面对一个询问这项研究的患者，我可能会更宽松一些。”
Gralow指出，ctDNA已经在肿瘤进展时用于检测ESR1突变，以指导后续治疗。不同之处在于这里的连续监测，保险公司可能会对每2到3个月一次的液体活检提出质疑。
另一个可能引起保险问题的因素是试验中继续使用CDK4/6抑制剂，因为elacestrant仅被批准作为二线单药治疗。
“我认为一旦camizestrant获得批准，它将专门与检测新兴ESR1突变的监测一起使用，”Turner说。“因此，我完全期望一旦camizestrant获得批准，它将获得广泛的保险覆盖。”
全球三期SERENA-6试验最初招募了3,256名HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，在23个国家的264个地点进行了ESR1突变检测。为了入组，患者必须已经接受至少6个月的AI加CDK4/6抑制剂一线治疗。
患者每2到3个月进行一次Guardant360 CDx的ESR1突变ctDNA监测，大约与常规分期扫描同时进行。总共548名患者检测到ESR1突变——其中51%在第一次检测时发现，38%在第二次至第五次检测时发现，11%在第六次或更多次检测时发现。
最终，315名没有临床疾病进展证据的患者以1:1的比例随机分配到继续使用AI和CDK4/6抑制剂或转换为口服camizestrant（75毫克）加CDK4/6抑制剂；两组还接受了安慰剂以双盲患者和研究人员。
患者根据内脏与非内脏疾病、ESR1突变检测时间、一线治疗持续时间（<18个月 vs ≥18个月）以及特定的CDK4/6抑制剂——palbociclib（Ibrance）、ribociclib（Kisqali）或abemaciclib（Verzenio）进行分层。
随机分配的参与者中位年龄为61岁（范围29-89岁），99%为女性，大多数为绝经后妇女；43.5%存在内脏疾病。在CDK4/6抑制剂方面，75.6%使用palbociclib，14.9%使用ribociclib，9.5%使用abemaciclib。
该研究的主要终点是通过研究者评估的PFS，转换为口服SERD的获益在各亚组中一致。Turner指出，PFS曲线在试验早期就分离了，里程碑分析显示，在24个月内，camizestrant优于继续使用AI：
- 12个月：60.7% vs 33.4%
- 24个月：29.7% vs 5.4%
在当前分析时，总体数据尚不成熟（风险比为0.91，95%置信区间为0.48-1.73）。
安全性与单个药物的已知特征一致。常见的所有级别不良事件（AEs；任一组中至少10%）包括中性粒细胞减少（camizestrant组54.8% vs AI组44.5%）、贫血（17.4% vs 16.8%）、白细胞减少（16.8% vs 7.7%）、闪光幻视（20% vs 7.7%）、关节痛（16.1% vs 17.4%）、疲劳（15.5% vs 14.2%）、干眼症（11.6% vs 7.1%）、腹泻（9% vs 11%）和头痛（7.7% vs 12.9%）。
≥3级AEs在camizestrant组和AI组分别报告为60%和45.8%，严重AEs则分别为10.3%和12.3%。由于AEs导致的治疗中断在camizestrant组和AI组分别为1.3%和1.9%。
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