由魏茨曼科学研究所、谢巴医疗中心以及明尼苏达州梅奥诊所的科学家领导的研究团队，开发出了首个健康人类肝脏的开放数字图谱。该经同行评审的研究成果近日发表于《自然》杂志，揭示人类肝脏以八个精确区域而非先前认为的三个区域运作。
该研究首席研究员、魏茨曼科学研究所的沙列夫·伊茨科维茨教授向《以色列时报》表示：“这张图谱以两微米的分辨率展示了人类肝脏中的劳动分工。”作为参照，人类头发的宽度约为50微米。
科学家利用前沿的单细胞RNA测序技术，同时分析了数千个单个细胞的基因活动。高分辨率空间映射使他们能够精确定位每个细胞在肝脏中的物理位置。伊茨科维茨称，借助这些方法，研究团队还推翻了另一个科学误解，即表明小鼠和人类肝脏的运作方式并不相同。“这是一个令人惊讶的发现，”伊茨科维茨说。
该图谱将使科学家能够摆脱对小鼠模型的依赖，从而开发出针对特定区域的精准疗法，以治疗包括代谢失调性脂肪性肝病（MASLD，即脂肪肝）在内的肝脏疾病。
人类肝脏：多任务处理者
人类肝脏是人体最大、最重的内脏器官。肝脏内部有微小的肝小叶，呈蜂窝状六边形结构。它们过滤血液、代谢食物中的营养物质，并产生胆汁和必需蛋白质。“肝脏是人体新陈代谢的核心器官，承担着约500项任务，”伊茨科维茨说道。然而，并非所有肝细胞都执行所有这些功能。“肝脏的运作有点像蚂蚁群落，”伊茨科维茨说，“细胞之间也存在劳动分工，就像蚂蚁之间一样。”例如，有些蚂蚁专门负责防御，有些负责食物生产，还有些负责照料幼虫。“类似地，不同亚型的肝细胞在不同位置执行不同的任务，”伊茨科维茨说。
首次对健康人类肝脏进行深入研究
此前，科学家一直无法从活体捐赠者身上获取健康的人类肝脏组织进行研究。“之前的研究依赖于病变组织旁的组织，例如癌症附近的组织，”伊茨科维茨说，“当患有癌症时，即使不在肝脏内，也可能完全重写肝脏的新陈代谢，使其与健康肝脏大相径庭。”研究人员分析了来自8名年龄在20至40岁之间的健康捐赠者的肝脏样本，“这些是活体器官捐赠者，通常是为患有终末期肝病的家人进行捐赠，”伊茨科维茨说，“这使我们能够建立健康人类肝脏的真正基线。”
样本是通过与谢巴医疗中心的伊多·纳赫马尼教授、尼夫·彭科维奇教授以及梅奥诊所的蒂穆钦·塔纳博士的合作获得的。第一作者奥兰·雅库波夫斯基博士既是谢巴医疗中心的外科医生，也是伊茨科维茨实验室的博士生。该实验室在2025年6月伊朗导弹袭击魏茨曼研究所时遭到破坏，但伊茨科维茨表示，研究人员还是“抢救了样本并继续完成了工作”。“我们对科学充满热情，我们真的相信自己在努力为人类做些好事，所以这是很大的动力，”他补充道。
小鼠与人类肝脏的差异
伊茨科维茨表示，最大的意外之一是人类肝脏的运作方式与小鼠、猪和牛的肝脏不同。在小鼠肝脏中，外周的细胞比中央的细胞代谢更活跃，而在人类中则相反。“这一区别具有重要意义，”伊茨科维茨说，“小鼠模型对于研究肝脏生物学极具价值，但当你想模拟肝脏疾病时，这些差异是必须注意的关键点。”
脂肪肝的靶向治疗
在小鼠和人类中，健康的肝脏会制造脂质（提供储存保护、隔离并用于供能的脂肪化合物）并燃烧它们以获取能量。然而，只有人类肝脏会在肝小叶内部执行这一过程。但在脂肪肝中，过高的糖分和胰岛素水平会迫使人类肝脏中央小叶的细胞以身体不需要的速度制造脂肪。过去，研究无法准确确定这些细胞在人类肝脏中制造脂肪的具体位置，药物也是基于功能不同的小鼠模型设计的。现在，研究人员将能够开发出更智能的药物，精准作用于中央小叶内的细胞，而不损伤其他器官。
“这项研究提供了迄今为止最清晰的健康人类肝脏空间组织图谱之一，使科学家在理解正常功能和早期疾病方面有了更好的基准，”马里兰州国家癌症研究所细胞生物学与成像部门负责人娜塔莉·波拉特-什利奥姆说。波拉特-什利奥姆未参与该研究。她告诉《以色列时报》，该研究“最重要的意义”在于表明，常用的病变组织旁的组织“并非真正健康，这一发现可能重塑肝脏研究如何定义对照组和解读疾病生物学”。她还补充说，该图谱“也为开发更准确的诊断方法和治疗方法提供了强大的参考依据”。“有了精确的图谱，”伊茨科维茨说，“就有可能开发出针对肝脏特定区域的疗法。”
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